Первая детальная картина работы связанного с раком клеточного фермента на хромосомной единице

Новаторское исследование, которое будет опубликовано в печатном выпуске журнала Nature от 30 октября 2014 года, дает новое представление о функции фермента, родственного белку рака груди BRCA1. Исследование команды из Университета Пенсильвании первым позволило получить детальную рабочую картину фермента в составе Polycomb Repressive Complex 1 (PRC1) — группы, регулирующей развитие клеток и связанной со многими типами рака.

Ферменты, подобные PRC1, включают или выключают активность генов в клетке, воздействуя на отдельные хромосомные единицы — нуклеосомы. «Нуклеосома — ключевая мишень для ферментов, которые осуществляют генетические процессы, критически важные для жизни», — сказал Сонг Тан, профессор биохимии и молекулярной биологии и руководитель исследовательской группы.

Ученые получили первую кристаллическую структуру фермента регуляции генов во время его работы на нуклеосоме. Изображение раскрывает ранее неизвестную информацию о том, как фермент присоединяется к своей нуклеосомной мишени. До этого исследования ученые не могли точно представить, как связанные с раком ферменты группы PRC1 взаимодействуют с нуклеосомой для контроля генной активности. Это также первое исследование, определившее кристаллическую структуру мультисубъединичного белкового комплекса, связанного с нуклеосомой, которая сама является сложной сборкой ДНК и 4 гистоновых белков.

Эта работа — кульминация более чем 12-летних исследований лаборатории Тана, направленных на получение изображения этого важного класса ферментов, связанных с нуклеосомой. Ранее его лаборатория определила первую структуру другого нуклеосом-связанного белка, RCC1. «Это вторая на сегодняшний день важная структура из лаборатории Тана, показывающая нуклеосому в комплексе с белком, который, как известно, взаимодействует с хроматином и изменяет его поведение, что, в свою очередь, может влиять на экспрессию человеческих генов», — отметил Питер Пройш, доктор философии из Национального института общих медицинских наук NIH, частично финансировавшего исследование.

Проект был предложен и выполнен членом команды Робертом К. Макгинти, постдокторантом фонда Damon Runyon. Макгинти и Райан К. Хенриси, студент бакалавриата, вырастили кристаллы фермента PRC1, связанного с нуклеосомой. Затем команда определила трехмерную структуру этой крупной молекулярной сборки с помощью рентгеновской кристаллографии. «Мы в восторге от этой кристаллической структуры, потому что она предоставляет новые парадигмы для понимания того, как функционируют хроматиновые ферменты», — сказал Макгинти.

Исследование, проведенное в Центре регуляции эукариотических генов, дает неожиданное представление о работе связанного с раком груди белка-супрессора опухолей BRCA1. Как и PRC1, BRCA1 является хроматиновым ферментом со схожей активностью в отношении нуклеосомы. Тан сказал: «Наше исследование предполагает, что BRCA1 и PRC1 используют сходный механизм закрепления на нуклеосоме». Тан и его команда сейчас работают над визуализацией того, как BRCA1 и другие связанные с заболеваниями хроматиновые ферменты взаимодействуют с нуклеосомой.