Как кальций регулирует митохондриальные белки-переносчики

Митохондриальные переносчики — семейство белков, играющих ключевую роль в транспорте химически разнообразных молекул через внутреннюю мембрану митохондрий. Аспартат/глутаматные переносчики (AGC) входят в это семейство и играют центральную роль в физиологии человека, участвуя в малат-аспартатном челночном механизме, цикле мочевины, глюконеогенезе и синтезе миелина. Они уникальны среди митохондриальных переносчиков, так как состоят из трёх доменов: кальций-регулируемого N-концевого домена, домена митохондриального переносчика и C-концевого домена. Несмотря на их важность, о структуре этих белков и механизме регуляции кальцием известно мало.

Группа под руководством доктора Эдмунда Кунджи из MRC Mitochondrial Biology Unit в Кембридже недавно определила структуры N- и C-концевых доменов двух типов человеческих аспартат/глутаматных переносчиков как в кальций-связанной, так и в свободной от кальция формах. Структуры, опубликованные в Nature Communications, раскрывают новое расположение кальций-связывающих модулей (EF-рук) в N-концевом домене, причём только один из них ответственен за связывание кальция.

Неожиданно оказалось, что N-концевой домен участвует в димеризации переносчика. Связывание кальция с этим доменом запускает значительное вращение его части как жёсткого тела, открывая вестибюль, который связывает C-концевой домен. Эти движения впервые объясняют, как связывание кальция регулирует активность белка-переносчика. Кроме того, структуры дают ключевое молекулярное понимание эффекта мутаций, вызывающих угрожающее жизни митохондриальное заболевание — дефицит цитрина.