Раскрыт секрет производства мескалина в кактусах

Мескалин — природный галлюциноген, известный с древних времен. Сейчас, на фоне возрождения интереса к психоделикам как к потенциальной терапии психических расстройств, исследования мескалина вновь вселяют надежду на лечение.

Однако возросшее внимание подталкивает его природный источник — медленнорастущий кактус пейот — к грани исчезновения. В новом исследовании, опубликованном в Molecular Plant, ученые из Института Вейцмана сделали первый решающий шаг к обеспечению устойчивого производства мескалина: они раскрыли, шаг за шагом, как именно он производится в пейоте.

"Изучение того, как скопировать этот природный процесс с помощью биотехнологий, поможет обеспечить стабильные поставки мескалина для разработки новых психиатрических препаратов", — говорит доктор Ширли (Паула) Берман, руководившая этим исследованием в лаборатории профессора Асафа Ахарони.

Биохимический путь производства мескалина изучался годами, но большинство этапов оставались гипотетическими, а ферменты, участвующие в каждом шаге, были неизвестны.

В новом исследовании Берман и коллеги начали с расшифровки всего генома кактуса пейот, определив, какие гены экспрессируются в каких частях растения, особенно в наружных слоях его "кнопки", где была измерена самая высокая концентрация мескалина.

Используя масс-спектрометрию, они затем идентифицировали ряд молекул-кандидатов, возможно, участвующих в производстве мескалина. Они также отобрали гены-кандидаты для каждого типа фермента, способного катализировать соответствующие биохимические реакции, и проверили их активность после экспрессии каждого гена в бактериях, дрожжах или модельных растениях.

Имея эти знания, они завершили головоломку, восстановив весь путь производства мескалина в пейоте.

Начиная с одной аминокислоты — тирозина — генерация мескалина проходит в шесть этапов, которые включают четыре семейства ферментов и три типа биохимических реакций. Исследователи задокументировали все это в мельчайших деталях, даже определив, как очень похожие ферменты могут помогать производить разные растительные химические вещества из определенной молекулы, в зависимости от того, как эта молекула связывается с 3D-структурой каждого фермента.

Наконец, ученые воссоздали пять из шести этапов производства мескалина, включая генерацию всех промежуточных молекул, в модельном растении табака.

Задача была сложной, потому что растение постоянно "перехватывало" некоторые из этих промежуточных продуктов для процессов, не связанных с мескалином. Это привело исследователей к выводам о том, какие промежуточные продукты необходимо производить в больших количествах в искусственно созданном пути, чтобы достичь желаемого результата.

"В будущих исследованиях мы надеемся воспроизвести весь путь в лаборатории, чтобы разработать метод производства полезных количеств природного мескалина в дрожжах или в растениях, которые крупнее и быстрее растут, чем пейот", — говорит Берман.

Она добавляет, что популяция пейота в природе сокращается, отчасти из-за неустойчивого сбора охотниками за пейотом, которые срезают растение слишком близко к корню. Создание альтернативных источников природного мескалина может помочь сохранить исчезающий кактус, обеспечив при этом поставки мескалина для разрешенного использования.

"Мескалин взаимодействует с рецепторами серотонина — химического вещества мозга, которое служит мишенью для целой группы препаратов против депрессии, ОКР и других расстройств настроения", — объясняет Берман. "Препараты следующего поколения, разработанные на основе мескалина и других психоделиков, могут быть более длительного действия и иметь меньше побочных эффектов, чем существующие".

Помимо обеспечения доступности мескалина для открытия лекарств, заставляя растения, отличные от пейота, производить мескалин, также станут возможны исследования, проясняющие функции галлюциногена в кактусах.

"Мы можем только догадываться, какими могут быть эти функции, но мы узнаем их, если увидим, например, что насекомые избегают растения, сконструированного для производства больших количеств мескалина, или что это растение необычно устойчиво к УФ-излучению", — говорит Берман.