Наноструктуры на основе ионов металлов улучшают иммунный ответ и лечение рака груди

Иммунная блокада контрольных точек (ICB) — один из основных методов иммунотерапии опухолей. Однако клинические данные показывают, что лишь часть пациентов реагирует на лечение ICB. Поскольку иммуносупрессивная среда опухоли играет ключевую роль в терапии ICB, поиск способов эффективно изменить эту среду и повысить частоту ответа стал важной задачей.

В исследовании, опубликованном в Nature Nanotechnology, команда под руководством профессоров Ван Хай и Не Гуанцзюнь из Национального центра нанонауки и технологий Китайской академии наук совместно с профессором Ран Хайтао из Чунцинского медицинского университета разработала три типа наноструктур, сочетающих L-фенилаланин с ионами металлов.

Дендритные клетки (DCs) играют решающую роль в иммунном ответе против рака и инфекций. Зрелые DCs ключевы для активации специфического противоопухолевого иммунитета. Помимо известных паттернов активации (PAMPs и DAMPs), многие функции DCs, включая созревание, регулируются электрическими сигналами в организме. Концентрация ионов калия и кальция в DCs тесно связана с их созреванием, но движение ионов строго контролируется ионными каналами.

Чтобы активировать калиевые каналы (Kv1.3) на мембране DCs, исследователи использовали ионы магния, железа и цинка для координации с L-фенилаланином, создав три типа наноструктур: наносферы (Ph–Mg), наноиглы (Ph–Fe) и нанопластины (Ph–Zn). Эти наноматериалы попадали в клетки через пиноцитоз и кавеол-опосредованный эндоцитоз, но были нестабильны в кислой среде.

Компьютерное моделирование показало, что разобранные наноструктуры высвобождаются в виде димеров L-фенилаланина, хелатированного ионами металлов. Эти димеры связываются с S4 трансмембранной областью калиевого канала Kv1.3, вызывая изменение его структуры, расширение и активацию.

Отток ионов калия вместе с притоком ионов кальция, вызванным деполяризацией, активирует сигнальный путь NF–κB, регулируемый кальмодулином, что способствует созреванию DCs и секреции провоспалительных цитокинов.

Кроме того, поглощение наноструктур DCs может индуцировать высвобождение катепсина B, который вместе с оттоком ионов калия активирует путь инфламмасомы, тесно связанный со созреванием DCs. Ограничение питательных веществ усиливает поглощение наноматериалов DCs, повышает экспрессию кальмодулина и деградацию IkBα, дополнительно усиливая путь NF–κB.

«В настоящее время большинство методов регуляции белков сосредоточено на разработке ингибиторов. Поиск способов активации функций белков по-прежнему сложен», — сказал профессор Ван. «К счастью, мы обнаружили, что с помощью наномедицины можно точно активировать калиевый канал Kv1.3 в DCs. Эта активация меняет иммуносупрессивную среду опухоли и повышает эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек».

Исследователи разработали наноструктуры «ион металла — аминокислота», которые могут регулировать структуру ионных каналов, способствуя активации врожденного иммунного ответа через изменение баланса ионов калия и кальция в DCs. Это меняет иммуносупрессивную среду опухоли, предлагая новую стратегию для повышения эффективности терапии ICB.