Новое исследование раскрывает механизм работы ионных каналов
Ионные каналы играют ключевую роль во многих клеточных процессах, включая нейронную коммуникацию, сокращение мышц и пролиферацию клеток.
Большинство многосубъединичных ионных каналов существуют в двух функциональных состояниях: закрытом или открытом. При открытии можно ожидать, что все субъединицы претерпевают конформационные изменения. Отсутствие промежуточных уровней проводимости удивительно и требует объяснения.
Команда исследователей из Венского университета и Вашингтонского университета в Сент-Луисе создала умную модельную систему, чтобы ответить на этот важный вопрос. Исследование опубликовано в Nature Communications.
Ионные каналы — это мембранные белки, регулирующие электрическую активность клеток. В этом исследовании команда изучала входящий выпрямляющий калиевый канал Kir2. Этот канал критически важен для поддержания отрицательного мембранного потенциала во многих клетках. Эти каналы являются перспективными мишенями для лекарств при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Для развития лекарств важно детальное понимание механизма открытия.
Интеллектуальная модельная система и инновационные методы
«Мы разработали модельную систему, которая позволила нам визуализировать открытие отдельных субъединиц и отслеживать изменения проводимости», — объясняет Григорий Максаев из Вашингтонского университета в Сент-Луисе.
В качестве модельной системы использовался калиевый канал Kir2. «Мы ввели кислый остаток рядом с воротами канала. Это привело к появлению новых состояний, так называемых состояний суб-проводимости», — объясняет Ева Плессль с факультета фармацевтических наук Венского университета.
Время жизни этих суб-состояний было достаточно длительным, чтобы разрешить их экспериментально. Каждое из наблюдаемых суб-состояний представляет собой отдельную конформацию субъединицы. Интересно, что заселенность суб-состояний титруется pH. «Это предполагает, что протонирование или депротонирование отдельных кислых остатков вызывает это явление», — сказала Сун-Джу Ли из Вашингтонского университета в Сент-Луисе.
«Молекулярно-динамическое моделирование с различными состояниями протонирования кислого остатка подтверждает это открытие», — объясняет Анна Вайнцингер с факультета фармацевтических наук Венского университета.
Исследование показывает, что каждый переход открытия субъединицы приводит к изменениям уровня проводимости. Это предполагает, что для полностью открытого канала все субъединицы должны двигаться вместе. «Разработав умную модельную систему, мы ответили на давний вопрос об открытии ионных каналов», — сказал Колин Николс из Вашингтонского университета в Сент-Луисе.