Небольшое изменение — большая разница для ионных каналов

Исследователи из Университета Иллинойса с помощью высокоразрешающей одно-молекулярной методики увидели тонкие различия между двумя ветвями важного семейства нейромедиатор-управляемых ионных каналов.

Профессор Клаудио Гросман и научный сотрудник Гизела Саймес опубликовали свою работу в журнале Nature.

Никотиновые рецепторы — это белки, встроенные в мембраны нервных и мышечных клеток, которые регулируют их активность. Нейромедиатор, например ацетилхолин, вызывает небольшие конформационные изменения в белке, что открывает канал и позволяет ионам проникать в клетку. Эти рецепторы играют ключевую роль в мышечном движении и неврологических заболеваниях, таких как эпилепсия.

Семейство белков делится на два класса со схожей структурой, но разной функцией: один опосредует торможение, пропуская анионы (отрицательно заряженные ионы), а другой — возбуждение, пропуская положительно заряженные катионы.

Команда сосредоточилась на сегменте белка, выстилающем внутреннюю часть канала. Оба типа каналов демонстрируют очень небольшие различия в последовательности аминокислот. И анион-селективные, и катион-селективные каналы имеют кольцо из основных аминокислот (лизина или аргинина), которые обычно несут положительный заряд. Это логично для анион-селективного канала, но вызывает вопросы о том, почему катионы не отталкиваются этими положительными зарядами.

Гросман и Саймес использовали подход patch-clamp recording — одно-молекулярную технику, позволяющую измерять связывание и высвобождение отдельных протонов в функционирующих молекулах.

С её помощью исследователи смогли увидеть зарядовое состояние работающих ионных каналов в живых клетках. Они обнаружили, что в анион-селективных каналах основные остатки, по-видимому, имеют ожидаемый положительный заряд. Однако в катион-селективных каналах лизин или аргинин, кажется, «подвернуты» в структуру белка так, что не могут принять протон из окружающей среды и остаются нейтральными. Это позволяет катион-селективным каналам сохранять основные остатки на их последовательном месте, не заменяя их другими аминокислотами.

«До этой статьи, если исследователям нужно было моделировать эти каналы, они всегда запускали симуляцию со всеми ионизируемыми остатками заряженными, и симуляция могла быть ошибочной. Небольшие изменения, меняющие положение аминокислоты, меняют её свойства. Для лизина быть протонированным или депротонированным — большая разница», — пояснил Гросман.

Хотя исследование было сосредоточено на мышечных ацетилхолиновых рецепторах, Гросман считает, что принцип «подвернутого» остатка справедлив для всего суперсемейства никотиновых рецепторов. Далее они планируют использовать технику patch-clamp для дальнейшего изучения аминокислот, соседствующих с лизином или аргинином, чтобы лучше понять, как этот класс белков регулирует торможение и возбуждение.