Сигнальная передача в иммунной и нервной системе через NEMO

Для передачи сигналов внутри клеток требуется каскад различных событий, включая модификации белков для включения или выключения их функций. Для обеспечения быстрой передачи сигнальные белки временно накапливаются в специфических участках клетки, где могут формировать биомолекулярные конденсаты.

Группа под руководством профессора Констанце Винкльхофер, заведующей кафедрой молекулярной клеточной биологии в Рурском университете в Бохуме, обнаружила, что сигнальный белок NEMO также формирует конденсаты, и определила лежащий в основе механизм. Эти результаты важны для понимания сигнальных процессов в иммунной и нервной системах. Исследователи сообщают о находке в выпуске журнала Life Science Alliance от 31 января 2023 года.

Включение и выключение белков

Множество клеточных процессов инициируется связыванием лигандов (гормонов, нейротрансмиттеров или цитокинов) со специфическими рецепторами в клеточной мембране. «Сигнальная трансдукция должна строго регулироваться в пространстве и времени, чтобы, с одной стороны, запустить адекватный клеточный ответ, а с другой — избежать чрезмерных реакций», — объясняет Констанце Винкльхофер. Регуляция может достигаться временной модификацией белков, например, присоединением фосфатных групп или цепей маленьких белков убиквитина.

Для облегчения быстрой регуляции сигнальные молекулы и регулирующие их активность ферменты могут накапливаться в так называемых биомолекулярных конденсатах. «Представьте это как временное скопление этих молекул в специфических участках клетки», — говорит Констанце Винкльхофер. Это скопление молекул напоминает капли без внешнего барьера в виде мембраны.

NEMO нуждается в цепях убиквитина

Исследовательская группа Констанце Винкльхофер показала, что такие биомолекулярные конденсаты формируются во время активации фактора транскрипции NF-κB. Этот фактор активируется различными сигнальными путями, например, при врождённых иммунных ответах, индуцированных цитокинами интерлейкином-1 (IL-1) и фактором некроза опухоли (TNF), или рядом нейротрофических факторов в нервной системе.

Белок NEMO (NF-κB essential modulator) играет центральную роль в активации NF-κB. Различные активирующие NF-κB стимулы запускают формирование цепей молекул убиквитина. NEMO связывается с этими цепями, изменяет свою конформацию и, как следствие, активирует определённые ферменты, необходимые для передачи сигнала.

Констанце Винкльхофер и её команда обнаружили, что NEMO может формировать биомолекулярные конденсаты только при взаимодействии с цепями убиквитина. Если связывание NEMO с цепями убиквитина нарушено мутацией в гене NEMO, конденсаты не образуются и NF-κB не активируется.

Патогенная мутация ингибирует функцию NEMO

«Мы идентифицировали мутацию в гене NEMO, расположенном на X-хромосоме, которая ингибирует способность NEMO связываться с цепями убиквитина», — говорит Констанце Винкльхофер. В результате NEMO не может способствовать передаче сигнала. Мутант NEMO ассоциирован с заболеванием, называемым Incontinentia pigmenti. Клинические проявления включают кожные аномалии и неврологические симптомы. У пациентов мужского пола это заболевание обычно смертельно, так как у них только одна X-хромосома.

«Характеристика этого мутанта NEMO в клеточных моделях внесла значительный вклад в наше понимание сигнальных процессов, вовлечённых в активацию NF-κB», — говорит Констанце Винкльхофер. «В настоящее время мы исследуем специфические функции NEMO в нейрональных и иммунных клетках и его возможную роль в опосредовании взаимодействий между нервной и иммунной системами».