Расшифрован код древней иммунной защиты организма
Совместная команда из Школы инженерии и прикладных наук и Медицинской школы Перельмана расшифровала математику белковой сети возрастом 500 миллионов лет, которая действует как «вышибала» организма, «решая», какие чужеродные материалы должны быть уничтожены иммунными клетками, а каким разрешен вход.
Система комплемента — это, возможно, самая древняя часть нашей внеклеточной иммунной системы. Она играет ключевую роль в идентификации чужеродных материалов, таких как микробы, медицинские устройства или новые лекарства, особенно крупных, как в вакцине от COVID. Однако эта же система может усугублять такие состояния, как инсульт, атакуя собственные ткани организма.
Используя комбинацию экспериментов in vitro, связанных дифференциальных уравнений, компьютерного моделирования и симуляций, команда расшифровала математический язык, стоящий за «решением» сети комплемента атаковать.
В статье, опубликованной в Cell, команда определила молекулярную точку перелома, известную как критический порог перколяции. Он основан на том, насколько плотно расположены сайты связывания комплемента на поверхности модельного захватчика, который они создали.
- Если расстояние между сайтами связывания слишком велико (выше порога), активация комплемента затухает.
- Если расстояние ниже порога, сеть комплемента «воспламеняется», запуская цепную реакцию рекрутирования иммунных агентов, которая распространяется, как лесной пожар.
Это открытие позволяет проектировать терапевтические средства, используя принципы физики для управления иммунным ответом, а не полагаясь на метод проб и ошибок.
Упрощение сложности
Команда подошла к системе как к набору простых математических величин, подчиняющихся таким параметрам, как плотность, расстояние и скорость. Исследователи из Penn Medicine точно сконструировали липосомы (наночастицы на основе жиров), усеяв их сайтами связывания для иммунной системы. Они создали десятки партий липосом, каждая с точно настроенной плотностью сайтов связывания, и наблюдали, как белки комплемента связываются и распространяются in vitro.
Анализ данных с помощью математических и вычислительных инструментов показал, что более близкое расположение белков усиливает иммунную активность, и выявил ключевой пороговый интервал.
Процесс перколяции
Динамика системы полностью соответствует уравнениям перколяции — физической теории, описывающей, как жидкость просачивается через пористую среду. Математика перколяции не только предсказала экспериментальные результаты, но и показала, что активация комплемента следует дискретной серии шагов.
- Происходит событие воспламенения, когда чужеродная частица вступает в контакт с иммунной системой. Это подобно тому, как уголька падает в лес: если деревья расположены слишком далеко друг от друга, огонь не распространяется, но если они близко — горит весь лес.
- Теория перколяции предсказывает, что не все чужеродные частицы должны быть полностью покрыты белками комплемента, чтобы вызвать иммунный ответ. Некоторые частицы полностью покрываются, другие — лишь частично.
Эта «пятнистость», вероятно, является особенностью, а не ошибкой. Она позволяет иммунной системе реагировать эффективно, покрывая «достаточно» чужеродных тел для распознавания, без чрезмерных затрат ресурсов или безразборной атаки на каждую частицу. Это также энергоэффективно и допускает гибкие, даже обратимые ответы.
Следующие шаги
В будущем команда планирует применить свою математическую модель к другим сложным биологическим сетям, таким как каскад коагуляции (свёртывания крови) и взаимодействия антител, которые полагаются на схожие динамики.
Кроме того, это открытие указывает путь к созданию более безопасных наномедицинских препаратов. Ученые могут использовать эти данные для тонкой настройки наночастиц, регулируя расстояние между белками, чтобы избежать активации комплемента. Это может помочь снизить иммунные реакции в липидных вакцинах, мРНК-терапиях и CAR T-лечении, где активация комплемента остается проблемой.