ИИ ускоряет поиск лекарств, нацеленных на РНК, открывая новые терапевтические возможности
Подавляющее большинство РНК в наших клетках не кодирует белки. Некодирующие РНК (ncRNA) играют критическую роль во многих биологических процессах, например, в регуляции генов, что делает их перспективными мишенями для лечения различных заболеваний, включая рак. Однако первый РНК-таргетный препарат появился на рынке лишь пять лет назад, и подавляющее большинство лекарств, одобренных FDA, нацелены на белки.
Таргетинг ncRNA представляет гораздо большие терапевтические возможности, чем таргетинг белков, но существующие инструменты для поиска лекарств медленны и требуют больших вычислительных ресурсов.
Карлос Оливер, доцент молекулярной физиологии и биофизики в Университете Вандербильта, совместно с коллегами работает над раскрытием неиспользованного потенциала ncRNA. Их исследование, проведенное в сотрудничестве с учеными из Университета Макгилла (Канада) и Парижской горной школы (Франция), опубликовано в Nature Communications.
Какую проблему решает исследование?
Исследование направлено на сложность открытия низкомолекулярных препаратов, нацеленных на РНК. Традиционные методы скрининга, такие как молекулярный докинг, слишком медленны и ресурсоемки для эффективного изучения огромного потенциала РНК.
В чем уникальность подхода?
Команда разработала инструмент глубокого обучения RNAmigos2, который ускоряет скрининг потенциальных лекарств, нацеленных на РНК, в 10 000 раз по сравнению с традиционным докингом. RNAmigos2 использует комбинацию:
- Крупнозернистого 3D-моделирования РНК.
- Синтетических данных докинга для обучения.
- РНК-специфического самообучения (self-supervision).
Инструмент был строго проверен на in vitro данных, которые не использовались при обучении.
Ключевые результаты
- Скорость и точность: RNAmigos2 ранжирует активные соединения в верхних 2.8% кандидатов для различных РНК-мишеней из Protein Data Bank, соответствуя или превосходя точность докинга, но работая за секунды вместо часов.
- Синергия с докингом: Инструмент работает синергетически с более детальным ПО для докинга, быстро предлагая перспективные соединения для дальнейшей проверки. Гибридный подход повышает эффективность открытий.
- Слепой тест: В тесте на ранее неизвестных рибопереключателях RNAmigos2 проскринировал 20 000 соединений за минуты и показал 2.93-кратное обогащение активными молекулами в верхнем 1% результатов, улучшив разнообразие хит-соединений по сравнению с докингом.
Краткосрочные и долгосрочные перспективы
- Краткосрочно: RNAmigos2, доступный как open-source инструмент, может трансформировать ранние этапы разработки РНК-таргетных препаратов, ускоряя скрининг и отбор кандидатов для лабораторных испытаний и клинических исследований.
- Долгосрочно: Цель — утвердить РНК в качестве основной мишени для лекарств, что может революционизировать лечение сложных заболеваний (рак, генетические нарушения, вирусные инфекции) и расширить «другабельное» пространство.
Следующие шаги
Планируется интеграция RNAmigos2 с инструментами предсказания сайтов связывания для идентификации РНК-мишеней на уровне генома, а также партнерство с экспериментальными группами для дальнейшей валидации. Открытый доступ к коду, данным и весам модели позволит научному сообществу улучшать инструмент и применять его к новым семействам РНК.