Как аутоактивация запускает гибель клеток

Учёные из Детской исследовательской больницы Сент-Джуд определили структуру белка BAK, запускающего апоптоз (запрограммированную гибель клеток), и показали, как происходит его аутоактивация — процесс, когда активная молекула BAK «включает» неактивную. Понимание этого механизма может помочь в создании препаратов, избирательно уничтожающих раковые клетки, в которых апоптоз нарушен. Результаты опубликованы в Nature Communications.

Апоптоз запускается, когда белки, включая BAK, образуют поры в мембране митохондрий. BAK должен быть активирован, чтобы начать работу. Известны два пути активации:

• Прямая активация — хорошо изученный процесс, когда белки BID или BIM «включают» BAK.
• Аутоактивация — менее изученный процесс, когда уже активная молекула BAK активирует неактивную.

«Наша работа показывает, как происходит аутоактивация BAK, — пояснил автор исследования Тудор Молдовяну. — Как только активный BAK образуется благодаря прямой активации со стороны BID или BIM, он сам может активировать "спящий" BAK».

Ключевую роль играют структурные изменения

Используя структурную биологию, биохимию и клеточные анализы, исследователи впервые получили кристаллическую структуру аутоактивированного BAK. Структура показала, что конформационные (структурные) изменения дестабилизируют важную ингибиторную спираль. Эта дестабилизация лежит в основе общего механизма активации BAK белками BID, BIM и самим BAK.

Исследователи также определили позиции в домене BH3 (уже известном участнике прямой активации), которые важны для активации или ингибирования BAK. Кристаллические структуры показали, как лиганды BH3 с высоким сродством могут как активировать, так и ингибировать BAK. Работа позволяет предположить, что процессы прямой активации и аутоактивации действуют совместно, запуская апоптоз в клетках.

Перспектива для более селективных препаратов

Большинство попыток воздействовать на апоптоз лекарствами были сосредоточены на белках-«тормозах» этого процесса, таких как BCL-2 и BCL-XL.

«Наша работа подчёркивает необходимость подходов к лечению рака, которые не только снимают "тормоза", но и запускают образование пор в процессе апоптоза, — отметила первый автор исследования Гитика Сингх. — Более чёткое понимание механизмов активации BAK может привести к созданию более селективных препаратов, запускающих гибель клеток».