Химический зонд регулирует сигнальный путь и блокирует проникновение арбовирусов в клетки

Исследователи из Центра медицинской химии (CQMED) обнаружили способ регуляции бета-катенин-зависимого Wnt сигнального пути, играющего ключевую роль в развитии эмбриона, пролиферации клеток и структурировании тканей. Его дисрегуляция может вызывать пороки развития и болезни, такие как рак молочной железы и рак шейки матки.

Исследование, проведенное в коллаборации лабораторий SGC-UNICAMP, Университета Северной Каролины (США), Оксфордского университета (Великобритания), Университета Гёте во Франкфурте (Германия) и других институтов, опубликовано в журнале Cell Reports.

Механизм регуляции пути Wnt

В качестве химического зонда ученые использовали селективный ингибитор киназы 1, ассоциированной с AP2 (AAK1), разработанный в SGC-UNICAMP. Эксперименты показали, что AAK1 ингибирует Wnt сигнализацию в клетках различного типа, способствуя эндоцитозу рецептора LRP6.

• Сигнальный каскад запускается, когда белок Wnt связывается с LRP6.
• Wnt также активирует AAK1, чтобы выключить себя и предотвратить неконтролируемую пролиферацию.
• AAK1 "выключает" Wnt, активируя эндоцитоз LRP6, что уменьшает его присутствие в плазматической мембране и прерывает сигнальный каскад.

Обратно, сигналинг Wnt активируется при генетическом нокдауне AAK1 или его фармакологическом ингибировании разработанной молекулой, что стабилизирует уровень бета-катенина в клетках.

Перспективы применения

Ингибитор AAK1 может служить не только химическим зондом, но и прекурсором для лекарства, вмешивающегося в процессы, зависящие от эндоцитоза.

• Ученые планируют изучить применение ингибитора для предотвращения инфекций, вызываемых арбовирусами (денге, желтая лихорадка, Зика), которые проникают в клетку через эндоцитоз.
• В соответствии с моделью открытой науки SGC, ингибитор AAK1 будет находиться в открытом доступе для исследователей и фармкомпаний.