Разгадана тайна "перемещения" белка Akt из цитозоля к клеточной мембране

Исследователи под руководством профессора биологии Иллинойсского технологического института Цзялин Сян раскрыли давнюю загадку: как протеинкиназа (Akt), ключевой игрок в передаче клеточных сигналов, "перемещается" из цитозоля (внутриклеточной жидкости) к клеточной мембране.

С помощью современной системы отслеживания изображений они обнаружили, что небольшой белок Ubl4A помогает строить "мостики" — актиновые ветвления, которые доставляют Akt прямо к клеточной мембране, где он активируется. Результаты опубликованы в выпуске журнала Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) от 20 июля.

Основную часть работы выполнила аспирантка Ю Чжао в рамках своей докторской диссертации. В коллаборации также участвовали постдоки и профессора из Школы медицины Йельского университета и Университета Чикаго.

Роль Akt в передаче сигналов

Akt — один из ключевых компонентов клеточной сигнальной сети и на протяжении десятилетий является основной мишенью для терапевтического вмешательства, особенно в разработке противораковых препаратов. Чтобы выполнять функцию сигнальной молекулы, Akt должен переместиться из цитозоля к клеточной мембране для активации вышестоящими компонентами. После активации он быстро возвращается в цитозоль, чтобы направлять "рабочих" в других клеточных процессах, таких как рост, пролиферация, энергетический метаболизм и даже устойчивость к раку.

Механизм "моста"

"Учёные годами ломали голову над тем, как Akt 'перемещается' к мембране. Под мембраной течёт 'ручей', и Akt не может 'переплыть' его самостоятельно", — пояснила Сян. — "Используя методы суперразрешающей микроскопии и генетические подходы, мы обнаружили, что Ubl4A строит 'мостики' или актиновые ветвления, которые доставляют Akt прямо к мембране".

Последствия дефицита Ubl4A

Мыши с дефицитом Ubl4A демонстрируют значительное нарушение сигналинга Akt, что приводит, например, к высокой неонатальной смертности и задержке роста. Актиновые ветвления также важны для многих других клеточных событий, таких как миграция клеток и заживление ран. "Например, белые кровяные клетки обычно мигрируют к бактериям во время инфекции, но клетки, лишённые Ubl4A, настолько теряются в направлении, что не могут эффективно достичь места инфекции", — отметила Сян.

Исследование заполняет недостающее звено в пути сигналинга Akt и раскрывает новую функцию актинового ветвления. Оно окажет широкое влияние на понимание взаимосвязи между передачей сигналов и актиновой сетью и предоставит новый спектр терапевтических мишеней для лечения многих связанных с этим заболеваний человека.