Консорциум gnomAD публикует первые крупные исследования генетической вариации человека
Консорциум Genome Aggregation Database (gnomAD) восемь лет собирал и изучал более 125 000 экзомов и 15 000 полных геномов из популяций по всему миру.
В семи статьях, опубликованных в Nature, Nature Communications и Nature Medicine, учёные консорциума описывают первые открытия, сделанные на основе этой базы данных. Исследования:
- Представляют более полный каталог и понимание редких генетических вариантов с потерей функции (loss-of-function, LoF), которые нарушают работу кодируемых белков.
- Вводят крупнейшую карту структурных вариантов — важного, но малоизученного класса генетических вариаций.
- Показывают, как инструменты, учитывающие уникальные формы вариаций и биологический контекст, помогают в диагностике редких генетических заболеваний.
- Демонстрируют, как популяционные наборы данных вроде gnomAD помогают оценивать потенциальные мишени для лекарств.
Более 100 учёных и групп со всего мира предоставили данные и/или аналитические усилия для консорциума.
«Эти исследования представляют собой первую значительную волну открытий, сделанных Консорциумом gnomAD. Сила этой базы данных — в её огромном размере и популяционном разнообразии», — сказал Дэниел МакАртур, научный руководитель проекта gnomAD.
Каталоги вариаций
Два из семи исследований показывают, как большие геномные наборы данных помогают изучить редкие или малоизученные типы генетических вариантов.
Флагманское исследование в Nature, описывает gnomAD и картирует варианты с потерей функции (LoF). Авторы выявили в наборе данных gnomAD более 443 000 LoF-вариантов, что значительно превышает все предыдущие каталоги. Сравнивая количество этих редких вариантов в каждом гене с предсказаниями новой модели скорости мутаций человеческого генома, авторы также классифицировали все белок-кодирующие гены по их толерантности к разрушающим мутациям. Эта классификация указывает на гены, с большей вероятностью связанные с тяжёлыми заболеваниями, такими как умственная отсталость.
Исследование структурных вариантов в Nature представляет gnomAD-SV — каталог более 433 000 структурных вариантов, выявленных в почти 15 000 геномах gnomAD. Это крупнейшая на сегодня карта структурных вариаций.
Исследование выявило несколько неожиданных находок:
- Как минимум 25% всех редких LoF-вариантов в среднем индивидуальном геноме на самом деле являются структурными вариантами.
- Многие люди несут, казалось бы, вредные структурные изменения, но без ожидаемых фенотипов или клинических исходов.
- Многие гены были так же чувствительны к дупликации, как и к делеции.
Инструменты для лучшей диагностики
Три статьи показывают, как каталоги gnomAD помогают клиническим генетикам точнее определить, является ли вариант защитным, нейтральным или вредным.
- В Nature: метод, использующий тканеспецифичные различия в экспрессии сегментов гена (данные gnomAD и GTEx) для оценки клинической значимости вариантов.
- В Nature Communications: первое систематическое исследование мультинуклеотидных вариантов (два или более близких изменения пар оснований).
- В Nature Communications: изучение влияния вариантов в 5'-нетранслируемых областях генов, которые могут заставлять клетку начинать считывание гена в неправильном месте.
«Клинические лаборатории используют gnomAD каждый день. Методы в этих исследованиях уже помогают нам лучше интерпретировать результаты генетических тестов пациентов», — отметила Хайди Рем, клинический генетик.
Направление разработки лекарств
Два исследования описывают, как популяционные генетические данные помогают оценивать и выбирать лучшие мишени для лекарств.
- В Nature: предложены способы включения данных о естественных LoF-вариантах (из gnomAD) в процесс разработки лекарств для оценки безопасности ингибирования гена-мишени.
- В Nature Medicine: использование каталогизированных LoF-вариантов (gnomAD, UK Biobank, 23andMe) для прогнозирования, что препараты, снижающие уровень белка или частично блокирующие активность гена LRRK2 (связан с риском болезни Паркинсона), вряд ли будут иметь тяжёлые побочные эффекты.
Растущее влияние и будущее
Открытый доступ ко всем данным был основным принципом проекта gnomAD с самого начала. Данные, лежащие в основе этих семи статей, были публично выпущены через браузер gnomAD в 2016 году без ограничений на использование или публикацию.
Более 350 независимых исследований уже использовали gnomAD для исследований предрасположенности к раку, сердечно-сосудистым заболеваниям, редким генетическим расстройствам и другим темам.
Следующие шаги консорциума будут сосредоточены на увеличении размера и популяционного разнообразия ресурсов, а также на связывании полученных масштабных генетических данных с клинической информацией.