Учёные раскрыли молекулярную связь между сенсором глюкозы и пироптозом
Согласно исследованию, опубликованному в Nature Microbiology 6 июня, группа под руководством профессора Сюй Дайчао из Шанхайского института органической химии Китайской академии наук обнаружила молекулярную связь между сенсингом глюкозы и неклассическим пироптозом.
Нутритивный статус и пироптоз играют критическую роль в защите организма от патогенов. Накопленные данные свидетельствуют, что изменения в нутритивном статусе клеток хозяина, в частности уровня глюкозы, критически важны для их ответа на инфекцию.
Уровень глюкозы в клетках хозяина может колебаться во время бактериальной инфекции. Эти колебания могут быть частью иммунной защиты организма и, следовательно, полезными, либо неизбежным неблагоприятным последствием инфекции.
Пироптоз — это регулируемая форма гибели клеток, которая вызывает воспалительный ответ в клетках хозяина и способствует иммунной защите. Однако молекулярная связь между нутритивным статусом клетки и пироптозом во время микробной инфекции оставалась неясной.
AMPK — это внутриклеточная серин/треонин киназа и центральный сенсор энергии, реагирующий на метаболический стресс. Она может активироваться не только при снижении внутриклеточного энергетического статуса, но и при изменении уровня глюкозы.
Во время микробной инфекции клеткам хозяина требуется большое количество энергии для запуска иммунного ответа. Поэтому большинство внутриклеточных инфекций связано с активацией AMPK хозяина.
В ходе исследования учёные обнаружили, что на ранних стадиях инфекции, вызванной Yersinia, бактерия может индуцировать резкое увеличение уровня гликолиза в иммунных клетках хозяина. Это приводит к быстрому и значительному снижению уровня глюкозы как внутри иммунных клеток, так и в крови мышей, и в итоге — к гиперактивации AMPK хозяина.
В норме при заражении Yersinia клетки хозяина активируют путь неклассического пироптоза, опосредованный RIPK1–каспазой-8–GSDMD, чтобы ограничить размножение бактерий. Однако активированная в клетках хозяина AMPK может напрямую ингибировать RIPK1 через ингибирующее фосфорилирование высококонсервативного сайта S321. Это ограничивает киназную активность RIPK1 и последующую активацию каспазы-8, предотвращая пироптоз и способствуя неблагоприятному течению инфекции.
Исследователи выяснили, что гиперактивация AMPK у мышей (с помощью агонистов AMPK или методов вроде истощения глюкозы) во время инфекции Yersinia усугубляет тяжесть инфекции. И наоборот, нокаут AMPK в макрофагах или добавление глюкозы для подавления активности AMPK во время инфекции у мышей значительно повышает устойчивость к Yersinia.
В заключение, исследование показало влияние изменений гомеостаза глюкозы на регуляцию активации AMPK и RIPK1-зависимого пироптоза во время инфекции Yersinia. Также была выяснена роль регуляции нутритивного статуса клеток хозяина патогенной инфекцией и её влияние на иммунную защиту.
Результаты исследования позволяют предположить, что поддержание нутритивного статуса и уровня глюкозы в крови пациентов может быть критически важным при лечении инфекции, вызванной Yersinia.