Структуры рецептора глюкагона раскрывают механизм специфичности G-белков

G-белковые сопряжённые рецепторы (GPCR) играют ключевую роль в передаче клеточных сигналов и являются важными терапевтическими мишенями. Связываясь с агонистами, они активируют различные сигнальные пути, рекрутируя разные G-белки (Gs, Gi, Gq и др.). Селективное сопряжение рецептора с конкретным G-белком критически важно для его биологической функции, однако молекулярные детали этого процесса оставались неясными.

В исследовании, опубликованном в Science 20 марта, международная группа учёных определила две крио-электронно-микроскопические (cryo-EM) структуры человеческого рецептора глюкагона (GCGR) в комплексе с его агонистом и двумя разными классами G-белков — Gs или Gi.

Эти структуры впервые детально показывают паттерны взаимодействия между GPCR и разными подтипами G-белков и неожиданно раскрывают молекулярные особенности, управляющие специфичностью.

Ключевые открытия:

• Общая полость связывания: Шестой трансмембранный спираль (helix VI) GCGR в обеих структурах смещается наружу, формируя общую полость связывания для Gs и Gi. Это противоречит ранней гипотезе, что разное положение helix VI — главный фактор специфичности.
• Разные паттерны взаимодействия: Хотя оба G-белка связываются в общей полости, паттерны взаимодействия различаются. Площадь контакта между GCGR и Gs значительно больше, чем с Gi, что объясняет более высокое сродство и предпочтительное сопряжение с Gs.
• Детерминанты специфичности: Конформационные различия внутриклеточных петель (ICL) рецептора и боковых цепей аминокислот направляют селективность. Петля ICL2 и область перехода helix VII/VIII критичны для связывания Gs, а петли ICL1, ICL3 и гидрофобная внутриклеточная полость более важны для распознавания Gi.

Исследование углубляет понимание механизмов активации GPCR, их плейотропного сопряжения и специфичности G-белков. Эти знания открывают новые возможности для разработки лекарств с помощью создания смещённых лигандов, которые могут селективно блокировать один сигнальный путь, снижая побочные эффекты.