Разработан биосенсор для детекции молекулярного переключателя G-белка в реальном времени

Исследовательская группа под руководством профессора Бён-Чанга Су разработала биосенсор для изучения влияния цикла G-белка на структурные изменения в G-белок-сопряжённых рецепторах (GPCR). Исследование опубликовано в журнале Nature Communications.

GPCR активируются внешними сигналами (запах, свет, температура, нейромедиаторы, гормоны) и участвуют в множестве биологических процессов. На них нацелены почти половина известных лекарств. GPCR регулируют внутриклеточные сигнальные пути с помощью G-белков, однако роль обратимого цикла активации-деактивации G-белка в структурных изменениях GPCR оставалась неясной.

Исследователи создали новый биосенсор на основе флуоресцентного белка, используя человеческий M3 мускариновый ацетилхолиновый рецептор (hM3R) — тип GPCR. С его помощью они обнаружили, что сенсор на основе одного рецептора демонстрирует последовательные структурные превращения, управляемые циклом G-белка.

Команда показала, что активация G-белка вызывает двухстадийное изменение структуры hM3R:

  1. Быстрая стадия связывания Gq-белка.
  2. Последующая медленная стадия физического разделения субъединиц Gαq и Gβγ.

Также было обнаружено, что отделившаяся активная субъединица Gαq формирует стабильный комплекс с активированным лигандом рецептором hM3R и белком PLCβ — нижестоящим компонентом сигнального пути Gαq.

В прикладных исследованиях, посвящённых патологии мутаций генов G-белка (например, вызывающих увеальную меланому) и фармакологии кандидатов в терапевтические препараты, группа обнаружила, что субъединицы Gβγ, отделившиеся от Gαq, могут независимо связываться с hM3R. Это даёт ключ к возможному лечению связанных заболеваний.

Профессор Су, автор-корреспондент, заявил: «Мы подтвердили коммуникацию в реальном времени между активными GPCR и G-белками, которые до сих пор считались раздельными», и ожидает, что это «значительно поможет будущим молекулярным и индивидуальным исследованиям заболеваний, связанных с GPCR и G-белком, и их лечению».