Структуры метаботропных глутаматных рецепторов открывают потенциальную мишень для лекарств от неврологических заболеваний

Метаботропные глутаматные рецепторы (mGlu), относящиеся к семейству GPCR класса C, играют ключевую роль в модуляции возбудимости нейронов и синаптической передачи в центральной нервной системе. Рецепторы mGlu (mGlu1-8), идентифицированные у человека, служат терапевтическими мишенями при различных неврологических и психических расстройствах, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и шизофрения, однако лекарства, нацеленные на mGlu, в настоящее время недоступны.

В двух последовательных исследованиях, опубликованных в Nature, команда учёных определила шесть крио-электронно-микроскопических (крио-ЭМ) структур нескольких mGlu в различных функциональных и димерных состояниях, что открывает возможности для разработки новых методов лечения.

Ключевые результаты исследований:

• Определены структуры гомодимеров mGlu2 и mGlu7 в неактивном состоянии, которые показали различные режимы димеризации.
• Установлено, что димерный интерфейс трансмембранного домена (TMD) в неактивном гомодимере mGlu2 является подтип-специфичным и играет критическую роль в стабилизации неактивной конформации рецептора.
• Определены структуры гомодимера mGlu2 в неактивном состоянии, состоянии промежуточной активации (без белка Gi) и полностью активном состоянии (связанном с белком Gi).
• Структура mGlu4 в комплексе с белком Gi показывает сходный режим димерной ассоциации, что позволяет предположить, что разные mGlu могут модулировать активацию рецептора сходным образом.

Механизм асимметричной активации:

Исследователи обнаружили, что внеклеточные домены (ECD) обеих субъединиц димера заняты агонистом, но только один TMD способен связываться с G-белком. Асимметричная димерная ассоциация создаёт различные условия взаимодействия для двух субъединиц, что приводит к различным конформационным изменениям в их TMD. Это позволяет только одной субъединице распознать G-белок. Затем этот G-белок создаёт пространственное препятствие, блокируя связывание G-белка другой субъединицей.

Эти исследования впервые дают полное представление о конформационных изменениях рецептора в процессе активации mGlu и дают ценное представление об их асимметричной активации. Они подчёркивают важность кооперативности как между различными субъединицами, так и между различными доменами рецептора в контроле его функции, расширяя знания о передаче сигналов GPCR класса C.