Скрытые гены вирусов могут стать ключом к созданию новых антибиотиков
Исследование Центра фаговых технологий (Техасский университет A&M) показало, как «скрытые» гены в бактериофагах — вирусах, поражающих бактерии, — могут стать основой для нового класса антибиотиков для медицины. Работа опубликована в Nature Communications.
Потребность в новых антибиотиках
Устойчивость бактерий к антибиотикам представляет растущую угрозу, что требует срочной разработки новых препаратов.
«Интерес к бактериофагам и их потенциалу как антибактериальных агентов значительно вырос, — говорит руководитель исследования, директор Центра Райланд Янг, Ph.D. — Во многом это связано со способностью «генов лизиса» фага вызывать разрушение бактериальной клетки-хозяина».
Большинство фагов могут вызывать разрыв клетки-хозяина (лизис) и высвобождать новые вирусные частицы. «Малые фаги, подобные изученным, производят один белок, вызывающий лизис хозяина, — объясняет Янг. — По сути, вирус создаёт «белковый антибиотик», который нарушает многоэтапный процесс биосинтеза клеточной стенки, подобно пенициллину. Когда инфицированная клетка пытается делиться, она взрывается, так как не может создать новую клеточную стенку».
Эти малые литические белки могут стать моделью для совершенно нового класса антибиотиков.
Цель и ключевые результаты исследования
Исследование сосредоточено на характеристике генов лизиса левивирусов — бактериофагов с малыми одноцепочечными РНК-геномами, содержащими всего 3–4 гена. Известны десятки тысяч левивирусов. Среди их генов — Sgl (single gene lysis), кодирующий белок, вызывающий разрушение бактерий.
Многие левивирусы содержат гены Sgl, но они оставались «скрытыми» из-за малого размера, большого разнообразия и способности встраиваться в другие гены.
«Мы хотели обнаружить эти «скрытые» гены лизиса у одноцепочечных РНК-фагов, а также понять, как их структура и эволюция могут помочь в разработке новых, более эффективных антибиотиков», — говорит первый автор исследования, постдок Картик Чамакура, Ph.D.
В ходе работы исследователи идентифицировали 35 уникальных Sgl, вызывающих литический эффект на бактериях E. coli. Каждый из этих белков потенциально представляет собой отдельный механизм лизиса клеток-хозяев.
Чамакура отметил, что у одноцепочечных РНК-фагов высокая скорость мутаций, что позволяет им инфицировать новые виды бактерий. «Чтобы преодолеть защиту новых хозяев, фагам приходится изменять существующий ген Sgl или эволюционировать новый. Несмотря на очень короткий геном, эти фаги могут кодировать два или более Sgl для разрушения множества бактериальных хозяев».
Важным открытием стало то, что значительная часть обнаруженных генов Sgl (22 из 35) возникла и эволюционировала внутри гена белка репликации фага (Rep). «Наложение локализации генов Sgl на последовательности Rep показало, что большинство из них эволюционировало в менее консервативных областях Rep. Это может означать, что высокодивергентные области генома левивируса, такие как ген Rep, могут служить «горячими точками» для эволюции Sgl».
Анализ геномов также показал, что у близкородственных фагов есть явные свидетельства de novo эволюции генов. «Это указывает на то, что некоторые из этих Sgl не эволюционировали из существующих генов, а были, по сути, созданы с нуля в участках генома, которые не кодируют никаких функциональных молекул. Таким образом, одноцепочечный РНК-фаг может иметь два или более гена лизиса на разных стадиях эволюции».
Значение исследования
Исследование показывает, что белки Sgl чрезвычайно разнообразны и остаются в значительной степени неиспользованным источником пептидов для создания белковых антибиотиков, атакующих клеточные функции бактерий.
«Проанализировав относительно крошечную выборку из вселенной левивирусов, мы обнаружили разнообразие малых пептидов, выполняющих критическую функцию в жизненном цикле РНК-вирусов, — говорит Чамакура. — Эти гены практически не имеют сходства друг с другом или с ранее известными генами Sgl, что делает их богатым источником для потенциальных белковых антибиотиков».
Исследование также может помочь в обнаружении малых генов и их биологических функций у РНК-вирусов более сложных организмов (растений и животных) и служить хорошей моделью для изучения эволюции новых генов. Дальнейшие исследования могут быть направлены на использование этих пептидов для идентификации мишеней при разработке антибиотиков.