Многофункциональная молекула помечает мутантную митохондриальную ДНК для удаления

Учёные из Института комплексных исследований клеточных и материальных наук (iCeMS) Киотского университета (Япония) разработали химическое соединение, способное устранять мутантные последовательности ДНК внутри митохондрий клетки. Этот подход может привести к созданию более эффективных методов лечения митохондриальных заболеваний. Результаты опубликованы в журнале Cell Chemical Biology.

Митохондрии выполняют множество функций, включая производство энергии, синтез биомолекул и поддержание кальциевого гомеостаза. У них есть собственная ДНК, отличная от ядерной. Мутации в этой митохондриальной ДНК могут вызывать болезни, приводящие к слепоте, мышечной слабости и даже смерти.

При некоторых митохондриальных заболеваниях мутантная и нормальная ДНК сосуществуют. «Это состояние называется гетероплазмией, — объясняет первый автор исследования Такуя Хидака. — Функция митохондрий может поддерживаться нормальной ДНК при низком уровне гетероплазмии. Но она нарушается, когда количество мутантной ДНК превышает критический порог. Чтобы вылечить эти болезни, нам нужно научиться удалять мутантную митохондриальную ДНК из клеток».

Существующие подходы к лечению таких заболеваний проблематичны, отмечает руководитель исследования, биоинженер Ганеш Намасиваям Пандиан. Некоторые предполагают введение генетического материала в клетки, что может привести к нежелательным изменениям. Другие используют антиоксидантные препараты для снижения последствий мутации, не устраняя её саму.

Пандиан совместно с химическим биологом Хироши Сугияма, Такуей Хидакой и коллегами разработал химический подход, преодолевающий эти проблемы.

Они создали соединение, состоящее из пептида, проникающего в митохондрии (MPP), связанного с полимером — полиамидом пиррол-имидазола (PIP), который можно модифицировать для нацеливания на конкретную последовательность ДНК. К этой конструкции присоединили существующий противораковый препарат хлорамбуцил.

MPP доставляет соединение в митохондрии, где PIP связывается с целевой последовательностью ДНК. Это позволяет хлорамбуцилу повреждать помеченную ДНК для последующего её устранения. Анализы показали, что методика снижает количество мутантной митохондриальной ДНК в лабораторных культурах человеческих клеток. Для проверки эффективности подхода в живом организме необходимы дальнейшие исследования на моделях заболеваний.

Изменяя химическую структуру PIP, можно программировать терапевтические соединения для связывания с разными последовательностями ДНК, нацеливаясь на широкий спектр митохондриальных генетических заболеваний.

«Наше исследование, доказывающее концепцию, может быть расширено на митохондриальные мутации, вызывающие такие болезни, как наследственная нейропатия Лебера — наследственная форма потери зрения, для которой в настоящее время нет проверенного лечения», — говорит Пандиан.