Исследование выявило гены-мишени для борьбы с когнитивным снижением

Исследователи определили возможные механизмы, с помощью которых долгоживущие мутанты модельного организма Caenorhabditis elegans способны поддерживать способность к обучению и память в позднем возрасте, в то время как другие особи испытывают когнитивный спад.

Исследование, опубликованное в eLife, предоставляет убедительные доказательства механизмов, благодаря которым черви C. elegans с мутацией в гене daf-2 сохраняют когнитивные функции в позднем возрасте лучше, чем их обычные сородичи. Эти данные могут помочь в разработке стратегий борьбы со снижением когнитивных функций при старении у людей.

C. elegans — широко используемый модельный организм, особенно полезный для изучения старения из-за простой нервной системы и короткой продолжительности жизни. Многие гены, отвечающие за функции нейронов у млекопитающих, консервативны у C. elegans.

Инсулин/IGF-1-подобный сигнальный путь (IIS)/FOXO — высококонсервативная система, регулирующая рост, метаболизм и продолжительность жизни. Рецептор daf-2 — ключевая часть этого пути. Черви с мутацией в этом рецепторе (daf-2 мутанты) демонстрируют не только лучшую память в ранней взрослости, но и значительное продление способности к обучению и памяти с возрастом.

Учёные использовали RNA-seq для анализа нейронов, выделенных у взрослых червей на 1-й и 8-й день взрослой жизни (когда обычные черви уже теряют способность к обучению и памяти). У старых червей наблюдалось снижение активности генов, связанных с функцией нейронов, и повышение активности генов, участвующих в распаде белков, их производстве и регуляции генов.

• Снижение экспрессии трёх генов, активность которых повышается с возрастом, улучшило показатели памяти у червей. Это указывает, что некоторые "возрастные" гены могут негативно влиять на когнитивные функции.

Улучшенные когнитивные способности daf-2 мутантов зависят от транскрипционного фактора DAF-16/FOXO. Сравнение генетического профиля нейронов 8-дневных daf-2 червей с червями того же возраста, но с потерей функции DAF-16 (daf-16;daf-2), выявило 570 повышенно- и 814 пониженно-экспрессируемых генов.

• Многие повышенно-экспрессируемые гены были связаны с реакцией на стресс (тепловой, окислительный, на металлы) и протеолизом (процессом расщепления белков).
• Снижение экспрессии трёх из восьми протестированных генов значительно ухудшило способность червей к обучению. Подавление этих трёх, а также двух дополнительных генов — C44B7.5 и alh-2 — значительно снизило кратковременную память.

Ключевое открытие: гены, регулируемые daf-2 в старых нейронах, не совпадают с таковыми в молодых — это новые мишени пути IIS/FOXO.

• Из 100 наиболее повышенно-экспрессируемых генов 36 имеют соответствующие гены у млекопитающих.
• У 32 из этих 36 генов (89%) у млекопитающих обнаружены функции, способствующие здоровью нейронов: защита от агрегации белков и вредных метаболитов, поддержание организации синапсов и гомеостаза нейронов, восстановление после повреждений.

Эти гены могут обеспечивать нейропротекцию, защищая нейроны от накопления повреждений в процессе старения — это новый механизм, с помощью которого daf-2 мутанты защищают свои нейроны с возрастом.