Учёные применили редактирование генов для коррекции вредных митохондриальных мутаций в клетках человека

Исследователи из Нидерландов успешно отредактировали вредные мутации в митохондриальной ДНК с помощью генетического инструмента — базового редактора. Результаты, опубликованные в журнале PLOS Biology, открывают новые перспективы для лечения редких генетических заболеваний.

Митохондрии имеют свой собственный небольшой набор ДНК. Мутации в этой митохондриальной ДНК могут приводить к широкому спектру матерински наследуемых заболеваний, раку и состояниям, связанным со старением. В то время как технология CRISPR дала учёным новые способы коррекции мутаций в ядерной ДНК, эта система не может эффективно проникать через митохондриальную мембрану к митохондриальной ДНК.

В новом исследовании учёные использовали инструмент под названием базовый редактор — конкретно, DdCBE (цитозиновый базовый редактор на основе токсина A, дезаминирующего двуцепочечную ДНК). Этот инструмент позволяет изменить одну "букву" в коде ДНК, не разрезая её, и работает на митохондриальной ДНК.

Команда показала, что может эффективно создавать и корректировать мутации митохондриальной ДНК в нескольких типах клеток, связанных с заболеваниями, в лабораторных условиях. Сначала они создали клетки печени, несущие митохондриальную мутацию, нарушающую выработку энергии. Затем они продемонстрировали возможность исправления другой мутации в клетках кожи, взятых у пациента с митохондриальным расстройством — синдромом, подобным синдрому Гительмана, восстановив ключевые признаки здоровой функции митохондрий.

Чтобы приблизить терапию к клиническому применению, исследователи также протестировали эффективность доставки митохондриальных базовых редакторов в форме mRNA, а не ДНК, и внутри липидных наночастиц.

Они показали, что эти подходы более эффективны и менее токсичны для клеток, чем старые методы, такие как ДНК-плазмиды. Важно, что редактирование было высокоспецифичным: в ядерной ДНК обнаружено минимальное количество нецелевых изменений, а в митохондриальной ДНК — несколько.

Авторы заявляют: "Потенциал митохондриального базового редактирования в моделировании заболеваний и потенциальных терапевтических вмешательствах делает его многообещающим направлением для будущих исследований и разработок в митохондриальной медицине".

Они добавляют: "Пациенты с митохондриальными заболеваниями так долго не могли воспользоваться преимуществами революции CRISPR, но недавно появилась технология, с помощью которой мы наконец можем исправлять митохондриальные мутации. В нашем исследовании мы использовали эту технологию на органоидах печени человека, чтобы создать модель митохондриального заболевания. Мы применили клинически значимую технику для исправления мутации в митохондриальной ДНК клеток, полученных от пациента".