Как сделать генную терапию эффективнее: результаты моделирования

Генетические заболевания теоретически можно лечить, доставляя в клетки исправленную версию дефектного гена. На практике доставка нового генетического материала в человеческие клетки сложна. Перспективный метод использует комплексы ДНК с липидами (липоплексы). Учёные из Университета Гронингена применили сложное моделирование, чтобы изучить, как эти липоплексы доставляют фрагменты ДНК в клетки. Результаты, опубликованные в журнале eLife 16 апреля, помогут повысить их эффективность.

Липоплексы

Организм эффективно уничтожает чужеродную ДНК, поэтому доставка нового гена затруднена. Вирусы хорошо доставляют генетический материал, но могут вызывать иммунный ответ, иногда опасный для пациента. Поэтому учёные экспериментируют с липидными комплексами, похожими на клеточные мембраны.

"Клетки захватывают липоплексы в структуру под названием эндосома", — объясняет Барт Бройнинкс, аспирант в группе профессора молекулярной динамики Сиверта-Яна Марринка. "Проблема в том, что эндосомы переваривают материал, поэтому ДНК должна быстро выбраться". Липоплекс может слиться с мембраной эндосомы, позволяя ДНК проникнуть в клетку. "Это должно происходить максимально эффективно, чтобы избежать деградации. Поэтому нам важно понять, как именно взаимодействуют липоплекс и мембрана эндосомы".

Моделирование и механизм доставки

Изучить это взаимодействие экспериментально сложно. Бройнинкс и коллеги провели моделирование методом coarse grain molecular dynamics, визуализировав процесс слияния липоплекса с мембраной эндосомы и последующего высвобождения ДНК. "Это были очень сложные, современные симуляции", — отмечает Бройнинкс.

Липоплекс содержит крошечные водные каналы, в которых находится ДНК. Липиды липоплекса сливаются с мембраной эндосомы. "Липиды образуют стеблевидное соединение, и когда оба слоя сливаются, открывается пора, соединяющая водные каналы с внутренней частью клетки, что позволяет ДНК вырваться", — описывает процесс Бройнинкс.

Это понимание процесса на молекулярном уровне помогает оптимизировать его. Учёный прогнозирует, что полиненасыщенные жирные кислоты ускорят слияние, позволив ДНК быстрее попасть в цитоплазму клетки. "Это предсказание теперь можно проверить в лаборатории".