Генетическое редактирование снижает триглицериды и холестерин до 50%

Использование вариации технологии редактирования генов CRISPR может стать потенциальной стратегией для воспроизведения защитного эффекта генетической мутации, связанной с более низким уровнем холестерина и риском сердечных заболеваний. К такому выводу пришли исследователи из Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета в ходе экспериментов на мышах, опубликованных на этой неделе в журнале Circulation.

Люди с естественными мутациями, инактивирующими ген ANGPTL3, имеют сниженный уровень триглицеридов и холестерина ЛПНП в крови, а также меньший риск ишемической болезни сердца без видимых негативных последствий для здоровья. Это делает белок ANGPTL3 привлекательной мишенью для новых препаратов. Ранее исследования в Пенсильвании показали, что инактивирующие мутации в одной копии гена ANGPTL3 встречаются примерно у одного из 250 человек европейского происхождения, в то время как мутации в обеих копиях гена встречаются реже.

Команда под руководством Кирана Мусунуру, доктора медицины и философии, доцента сердечно-сосудистой медицины, оценила на мышиной модели, можно ли будет в будущем использовать у людей базовое редактирование — вариацию CRISPR, не требующую разрыва двойной цепи ДНК — для внесения мутаций в ANGPTL3 с целью снижения уровня липидов в крови.

"Это исследование, доказывающее принципиальную возможность, показало, что базовое редактирование ANGPTL3 — потенциальный способ постоянного лечения пациентов с опасным уровнем липидов в крови", — сказал Мусунуру. — "Оно было бы особенно полезно для пациентов с редким заболеванием — гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая вызывает чрезвычайно высокий уровень холестерина и резко повышенный риск сердечного приступа. Их очень сложно лечить современными препаратами, и разовая CRISPR-'вакцинация' может быть готова к применению у таких пациентов в течение пяти лет".

Исследование состояло из трех частей:

1. Мышам вводили препарат для базового редактирования гена Angptl3. Через неделю секвенирование показало медианный уровень редактирования целевого гена в 35% в образцах печени и отсутствие нецелевых мутаций. Средний уровень липидов в крови у обработанных мышей был значительно ниже (до 30%) по сравнению с контрольной группой.
2. Мышей с отредактированным геном Angptl3 сравнили с мышами, получившими лечение для редактирования другого печеночного гена, Pcsk9. Через неделю редактирование Angptl3 вызвало схожее снижение холестерина, но гораздо большее падение уровня триглицеридов по сравнению с редактированием Pcsk9. Белок PCSK9 является мишенью существующих препаратов (например, эвинакумаба), которые снижают холестерин (но не триглицериды) и риск инфаркта и инсульта.
3. Эффективность базового редактирования Angptl3 проверили на мышиной модели гомозиготной семейной гиперхолестеринемии (где "выключение" Pcsk9 почти не действует). Через две недели у обработанных мышей наблюдалось существенное снижение триглицеридов (на 56%) и холестерина (на 51%) по сравнению с контрольной группой.

Лаборатория Мусунуру готовится к тестированию CRISPR-терапии против человеческого гена ANGPTL3 на человеческих клетках печени, пересаженных мышам. Это даст важную информацию об эффективности и безопасности, необходимую перед началом клинических испытаний на людях.