Не такой уж эгоистичный «генетический паразит» помогает сохранять фертильность

Рибосомная ДНК (рДНК) — важнейшая часть генома многих видов. Высокоповторяющаяся природа этих последовательностей делает их уязвимыми для сокращения со временем. Если рДНК сократится слишком сильно, клетки погибают. Если это происходит в половых клетках (предшественниках яйцеклеток и сперматозоидов), особи могут стать бесплодными, а их род — вымереть.

Исследователи подозревали, что что-то помогает сохранять целостность рДНК в поколениях, но не знали, что именно. Новая работа члена Института Уайтхеда Юкико Ямаситы и постдока Джонатана Нельсона выявила неожиданного защитника рДНК — ретротранспозон. Этот генетический элемент ранее считался «генетическим паразитом», так как, казалось, существует лишь для самокопирования.

Их исследование, опубликованное в журнале PNAS 30 мая 2023 года, объясняет, как этот «паразит» на самом деле играет ключевую роль в поддержании рДНК и сохранении фертильности.

Загадка исчезновения рДНК

рДНК кодирует РНК-субъединицы рибосом — клеточных «машин» для синтеза белков. Клеткам нужно много рибосом, поэтому рДНК состоит из множества повторяющихся копий соответствующих последовательностей.

Проблема в том, что при репликации генома во время деления клетка может случайно удалить часть идентичных повторов. Со временем и множеством делений их число должно неуклонно сокращаться.

Особенно критично это для половых клеток — единственных, передающихся из поколения в поколение. Если бы рДНК не восстанавливала потерянные повторы, каждое новое поколение начинало бы жизнь со всё меньшим их числом, пока не стало бы невозможно произвести жизнеспособные половые клетки, что привело бы к вымиранию.

Ямасита, также профессор биологии Массачусетского технологического института и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза, изучает «бессмертие» половых клеток у самцов плодовых мушек (Drosophila melanogaster). Ошибки в геноме половых клеток могут накапливаться в поколениях, поэтому они должны особенно тщательно поддерживать свою рДНК.

Когда половые клетки теряют слишком много повторов рДНК, они могут их восстановить, но механизм был неизвестен. Нельсон и Ямасита нашли ответ.

«Рибосомная ДНК повторяется, поэтому её потеря неизбежна. Логичное следствие — мы все должны были бы потерять рДНК в половых клетках, и будущие поколения исчезли бы. Почему этого не произошло?» — говорит Ямасита.

Ретротранспозоны: не такие уж эгоистичные

Исследователи обнаружили, что восстановление рДНК происходит с помощью ретротранспозона R2. Ретротранспозоны — генетические последовательности, чья главная функция — самокопирование, даже в ущерб остальному геному. Их называют генетическими паразитами, их поведение схоже с вирусным.

Ретротранспозон копирует себя, считывая свою ДНК в РНК, а затем «переписывая» эту РНК обратно в ДНК. Затем он разрезает геном клетки и вставляет свою новую ДНК, добавляя ещё одну свою копию. Этот процесс не только увеличивает размер генома (почти половина человеческого генома состоит из транспозонов), но и может повредить клетку, если вставка нарушит важный ген.

Однако Нельсон и Ямасита выяснили, что ретротранспозон R2, который обычно копирует и вставляет себя в рДНК мухи, может также помогать клеткам. В делящейся клетке есть две копии каждой хромосомы. R2 разрезает обе копии хромосомы, содержащей рДНК. При попытке починить эти разрывы повторяющаяся природа рДНК сбивает клетку с толку, и она «сшивает» участок повторов рДНК из одной копии хромосомы в другую.

В результате одна из дочерних клеток получит больше повторов рДНК, чем было в исходной клетке, а другая — меньше. Половые клетки могут защитить своё «бессмертие», гарантируя, что клетка с большим числом повторов останется в линии зародышевых клеток.

Другая статья лаборатории Ямаситы (2022 г.) показала, как половые клетки делают этот выбор. Они делятся асимметрично: одна дочерняя клетка остаётся стволовой половой клеткой, другая идёт по пути дифференцировки в сперматозоид. Постдок Джордж Ватасэ и Ямасита обнаружили ген Indra, кодирующий белок, который прикрепляется к копии хромосомы с большим числом повторов рДНК. Этот белок маркирует клетку, которая должна остаться стволовой.

Комбинируя эти механизмы (перераспределение повторов и селекцию клеток), половые клетки постоянно восполняют уровень рДНК в зародышевой линии. Это гарантирует, что число повторов никогда не станет слишком низким, сохраняя линию клеток и особей, которые их несут.

Работа Нельсона и Ямаситы показывает, что R2 — не просто эгоистичный паразит, а ключевой игрок в процессе омоложения рДНК в половых клетках. Однако, будучи ретротранспозоном, R2 также способен наносить ущерб. Нельсон выяснил, что половые клетки держат R2 неактивным, кроме случаев, когда число повторов рДНК становится слишком низким.

Таким образом, клетки, возможно, максимизируют пользу от R2 и минимизируют его опасность, идя на риск повреждения только при необходимости. Это может позволить клетке и ретротранспозону состоять во взаимовыгодных отношениях. Ямасита и Нельсон предполагают, что другие транспозоны также могут предоставлять клетке неизвестные пока преимущества.

«Многие транспозоны считаются существующими лишь потому, что их способность к репликации в геноме превосходит способность хозяина защищаться. Эти элементы составляют огромные регионы генома, которые мы считаем нефункциональными. Но что, если их так много именно потому, что они выполняют какую-то функцию, которую мы просто ещё не понимаем?» — говорит Нельсон.