Исследование раскрывает секреты многозадачности РНК-связывающего белка

Учёные из Принстонского университета и Национального института наук об окружающей среде обнаружили, как белок плодовой мушки связывается и регулирует два разных типа последовательностей-мишеней в РНК. Исследование, опубликованное 4 апреля в журнале Cell Reports, может объяснить, как различные РНК-связывающие белки, многие из которых связаны с раком и нейродегенеративными заболеваниями, выполняют множество функций в клетке.

В человеческом геноме сотни РНК-связывающих белков, которые регулируют процессинг, оборот и локализацию тысяч молекул РНК в клетках, а также трансляцию РНК в белки. Дефекты в этих белках могут приводить к заболеваниям, например, к их сверхэкспрессии при раке или мутациям, связанным с болезнями вроде бокового амиотрофического склероза.

Исследователи сосредоточились на белке Glorund (Glo) у плодовой мушки. Ранее было известно, что он репрессирует трансляцию РНК nanos в яйцах, связываясь со стеблевой структурой из урацила и аденина (U-A стебель), что важно для правильного формирования головы эмбриона.

Однако Glo — многофункциональный белок. Его аналоги у млекопитающих, белки гетерогенного ядерного рибонуклеопротеина (hnRNP F/H), связываются с участками РНК, богатыми гуанином (G-тракты), и регулируют сплайсинг.

Чтобы понять, как Glo связывается с разными РНК, учёные получили рентгеноструктурные модели трёх его РНК-связывающих доменов. Они оказались почти идентичны доменам hnRNP F/H и сохраняли остатки для связывания с G-трактами.

Ключевое открытие: в каждом домене Glo обнаружилась вторая, независимая поверхность связывания, образованная основными аминокислотами. Она отвечает за связывание с U-A стеблевыми структурами, как в РНК nanos.

"Это первый пример, когда один домен обладает двумя разными специфичностями", — отметил профессор Говард Липшиц, не участвовавший в исследовании.

Эксперименты с мутантными версиями Glo в мухах показали:

• Для репрессии трансляции nanos в яйцах требуются оба режима связывания (и с U-A стеблем, и с соседним G-трактом).
• Для регуляции других РНК на разных стадиях развития достаточно только способности связывать G-тракты.

По мнению исследователей, режим связывания определяет функцию:

• Связывание только с G-трактом может запускать сплайсинг РНК.
• Одновременное связывание с G-трактом и U-A стеблем превращает белок в репрессор трансляции.

Домены hnRNP F/H у млекопитающих, вероятно, обладают схожей двойной специфичностью, что позволяет им регулировать множество мишеней. Это исследование проливает свет на работу консервативных РНК-связывающих белков, дефекты которых связаны с болезнями человека.