Карта генетических взаимодействий бактерий выявляет мишени для антибиотиков будущего

Несмотря на быстрый прогресс в чтении генетического кода, ученые до сих пор не всегда могут определить функцию гена по его последовательности. Даже у хорошо изученной бактерии E. coli функция примерно четверти генов неизвестна. Традиционные методы, такие как отключение одного гена, — медленные и трудоемкие.

Исследователи из Национального университета Сингапура и Калифорнийского университета в Беркли разработали новый метод Dual transposon sequencing (Dual Tn-seq). Он позволяет быстро идентифицировать генетические взаимодействия, показывая, как гены бактерий работают вместе, и выявляя уязвимости для будущих антибиотиков.

«Это похоже на карту социальной сети для бактериальных генов. Мы можем видеть, какие гены зависят друг от друга, и какие пары генов бактерия не может потерять. Это именно то понимание, которое нужно для антибиотиков следующего поколения», — сказал руководитель исследования Крис Шам Лок То.

Метод, описанный в журнале Science, использует мобильные генетические элементы — транспозоны с уникальными ДНК-«штрихкодами». С помощью фермента Cre рекомбиназы ученые анализировали двойные мутации в масштабе всего генома. Применив метод к Streptococcus pneumoniae, они проанализировали 73% из 1.3 миллиона возможных парных делеций генов.

Результаты исследования:

• Обнаружено 244 важных генетических партнерства, включая летальные комбинации, при удалении которых бактерия погибает.
• Открыт новый фермент PyrJ, участвующий в синтезе строительных блоков ДНК. Он присутствует у ряда патогенов, включая Clostridioides difficile, что делает его перспективной мишенью для лекарств.
• Идентифицирован белок YjbK, который действует как «стартовый выключатель» для сборки бактериальной клеточной стенки.
• Установлены возможные функции для 67 ранее загадочных белков на основе их взаимодействий с известными генами.

Метод Dual Tn-seq позволяет выявлять скрытые уязвимости в метаболизме бактерий для разработки новых препаратов, что важно в борьбе с устойчивостью к антимикробным препаратам. Он адаптивен, не требует предварительных коллекций мутантов и может применяться к другим патогенам в различных условиях.

«Изучая пары генов, а не по одному, мы можем обнаружить скрытые слабости бактерий, которые иначе остались бы незамеченными. Это не только углубляет наше понимание работы бактерий, но и указывает на новые стратегии борьбы с устойчивыми инфекциями», — отметил профессор Адам Дойчбауэр.

В дальнейшем команда планирует усовершенствовать метод для изучения жизненно важных генов, применить его к другим клинически значимым микробам и создать обширные наборы данных для обучения моделей машинного обучения и искусственного интеллекта в функциональной геномике.