Решение генетической загадки 1960-х может устранить препятствия для синтетических биологов

Вычислительные биоинженеры из Университета Райса и Онкологического центра им. М. Д. Андерсона Университета Техаса предложили возможное объяснение существования оперонов — совместно контролируемых кластеров генов, которые встречаются в бактериальных хромосомах, но отсутствуют у высших организмов, таких как человек.

Исследование восходит к открытию 1960-х годов, когда французские ученые Жак Моно и Франсуа Жакоб обнаружили, что бактерия Escherichia coli использует три специализированных гена для создания белков, необходимых для расщепления лактозы. Эти три метаболических гена включались и выключались вместе с одной контрольной точки. Так был открыт первый оперон — набор генов, контролируемых как единое целое. Это стало первым примером идентификации сети регуляции генов и принесло ученым Нобелевскую премию по физиологии или медицине 1965 года. Однако позже выяснилось, что опероны не являются биологической нормой: они никогда не были найдены у человека, и очень немногие идентифицированы у многоклеточных организмов.

До сих пор не было окончательного объяснения, почему природа предпочтительно отбирает опероны у прокариот, но не у эукариот, и как именно гены группируются в опероны.

Исследователи предположили, что опероны могут помогать бактериям справляться со случайными флуктуациями («шумом») в количестве молекул, таких как матричные РНК (mRNA), которые опосредуют производство белка. В бактериях количество копий белка, экспрессируемого геном, может сильно варьироваться даже при неизменных внешних условиях. Для эукариотических клеток с большим объемом и большим количеством копий mRNA и белков эти случайные колебания менее значимы.

Для проверки гипотезы ученые разработали серию математических моделей генетических сетей, охватывающих шесть различных типов взаимодействий белок-белок. Для каждого типа они сравнили, как опероны влияют на шум в сетях, кодируемых генами-участниками.

Результаты моделирования показали, что для трех из шести сетей опероны работали на подавление шума, а для трех других — на его усиление. Это означало, что опероны могут уменьшать негативные эффекты шумных сигналов в некоторых сетях регуляции генов, но не во всех.

Дальнейшая проверка на геноме E. coli показала, что опероны встречаются часто, когда тип кодируемого ими взаимодействия работает на подавление шума. Когда же кодируемое взаимодействие не подавляло шум, опероны встречались редко.

Исследование также объясняет, почему определенные гены оказываются в конкретном опероне. Некоторые гены работают намного эффективнее, когда контролируются как единица, особенно если они производят ко-ингредиенты, требуемые в пропорциональных количествах. В симуляциях, когда такие гены разделяли по разным оперонам, внутренний шум в контрольных сигналах создавал ситуацию, когда клетка имела слишком много или слишком мало одного из ко-продуктов. В некоторых случаях это просто неэффективно, но в других накопления могут быть токсичными.

Это исследование имеет значение для синтетических биологов, пытающихся наделить клетки новыми биологическими функциями. Например, при необходимости внедрить в бактерию несколько ферментов из разных видов для производства низкозатратного противомалярийного препарата, может быть проще разместить их по отдельности в разных частях хромосомы. Новое открытие показывает, что за это может быть «плата» в виде общей приспособленности организма. Природа иногда группирует вещи вместе, особенно в случаях, когда один из ферментов производит или потребляет токсичные промежуточные продукты, и синтетическим биологам стоит обращать внимание на такие типы взаимодействий при разработке своих конструкций.