Генетическое подавление: как одна мутация может спасти клетку от гибели
Генетик Йоланда ван Лёвен обнаружила, что штамм дрожжевых клеток с полным удалением жизненно важного гена, который должен быть летальным, неожиданно процветал. Оказалось, что клетки развили другую мутацию, позволившую им обойти вредные эффекты отсутствующего гена.
Это явление, когда одна мутация подавляет другой генетический дефект, известно как генетическое подавление. Оно встречается не только у дрожжей: исследования геномов людей выявляют здоровых носителей катастрофических врождённых ошибок, чьи вредные эффекты маскируются другими, неизвестными изменениями в их геномах.
Учёные хотят выявить гены, подверженные такому подавлению, и сами гены-супрессоры, так как знание этой генетической перестройки может быть использовано для разработки новых методов лечения.
Систематическое исследование на дрожжах
Ван Лёвен и её бывшие наставники Чарльз Бун и Бренда Эндрюс провели первое систематическое исследование обходного генетического подавления у эукариотических клеток на примере пекарских дрожжей (Saccharomyces cerevisiae). Их работа опубликована в журнале Molecular Systems Biology.
Из примерно 1000 генов, считающихся жизненно важными для дрожжей, исследование показало, что не менее 17% из них можно "обойти" с помощью генетического подавления. Эти гены были названы "необязательно важными" (dispensable essential).
Свойства "необязательно важных" генов
- Они, как правило, функционально связаны с генами, которые их подавляют (их обходными супрессорами).
- Они чаще кодируют вспомогательные, а не основные компоненты клеточных механизмов.
"Эти обходные супрессоры — особый тип генетических взаимодействий, потому что они перестраивают клетку таким образом, что она может жить без важного гена", — говорит Бренда Эндрюс.
Связь с человеческими генами и медициной
Сравнение "необязательно важных" генов у дрожжей и человека (данные из Cancer Dependency Map (DepMap)) показало, что они обладают схожими свойствами. Это открывает возможность вычислительного прогнозирования клинически значимых обходных супрессоров.
Пример: Синдром Швахмана–Даймонда вызван мутациями в компоненте рибосомы. Исследование показало, что мутация в другом рибосомном гене TIF6 может подавить этот дефект у дрожжей. Примечательно, что мутации в человеческом аналоге TIF6, называемом EIF6, были обнаружены у пациентов с более лёгкими симптомами. Это подтверждает целесообразность разработки ингибиторов EIF6 для лечения этого расстройства.
Методология исследования
Чтобы найти обходные супрессоры, учёные разработали метод, позволяющий выращивать клетки с удалёнными жизненно важными генами. Они вводили резервную копию важного гена в штамм, из генома которого тот же ген был удалён. Этот ген был помещён на отдельную молекулу ДНК с "переключателем", позволяющим удалить его из клетки, изменив питательную среду.
"Переключение" вызывало гибель большинства клеток, что позволяло выявить редких выживших, которые приобрели обходные мутации.
Эта коллекция генетически модифицированных дрожжевых штаммов является уникальным ресурсом для ответа на другие фундаментальные вопросы о клеточной жизни.