Учёные нашли возможный источник генетической ошибки, вызывающей множество болезней

Исследователи из Университета Тафтса обнаружили возможное объяснение возникновения генетической ошибки, которая вызывает более десятка нервно-мышечных и нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Хантингтона, миотоническую дистрофию и формы спиноцеребеллярной атаксии.

Ошибка возникает, когда копии трёхбуквенных последовательностей ДНК — известных как триплеты CAG и CTG — расширяются и повторяются сотни или даже тысячи раз, нарушая нормальные последовательности генов.

Генетический анализ в пекарских дрожжах (Saccharomyces cerevisiae) показал, что эти крупномасштабные экспансии контролируются генами, вовлечёнными в процесс репарации разрывов ДНК. Это позволило исследователям предположить, что экспансии происходят во время заживления разрывов.

Результаты опубликованы в Nature Structural & Molecular Biology.

«Мы считаем, что эти крупномасштабные экспансии повторов могут происходить в один шаг. Репликационный аппарат ДНК останавливается внутри этих повторов, что в конечном итоге приводит к образованию разрывов ДНК. Для заживления этих разрывов клетки, по-видимому, задействуют особый путь репарации, называемый репликацией, индуцированной разрывом (break-induced replication), который жертвует точностью синтеза ДНК ради быстрого исправления. В результате, пока разрыв заживает, может быть добавлено большое количество дополнительных повторов», — пояснил Сергей Миркин, ведущий автор исследования.

Предыдущие работы выявили определённые мутации в аппарате репликации ДНК, объясняющие мелкомасштабные экспансии повторов (добавление лишь нескольких дополнительных копий). Однако причина быстрого накопления сотен повторов до сих пор оставалась неясной.

Для обнаружения и анализа крупномасштабных экспансий триплетов CAG и CTG Миркин и его коллеги разработали экспериментальную систему на дрожжах, которая впервые позволила наблюдать одновременное добавление более 100 триплетов. Это наблюдение аналогично тому, что происходит при человеческих заболеваниях.

«Эта модель не только объясняет, как могут происходить добавления сотен повторов при человеческих болезнях, но также может объяснить наблюдаемое в человеческих родословных смещение в сторону экспансий», — отметила первый автор статьи Джейн Ким.

Авторы подчёркивают, что время возникновения экспансии в случаях заболеваний человека всё ещё неясно и представляет собой важную область для будущих исследований.