Бразильские учёные обнаружили ключевой ген, регулирующий вирулентность грибка, вызывающего тяжёлые лёгочные инфекции

Бразильские исследователи обнаружили потенциальную мишень для новых терапевтических стратегий борьбы с грибковыми инфекциями, в частности, вызываемыми Aspergillus fumigatus. Результаты опубликованы в журнале Communications Biology.

Этот вид и другие грибы рода Aspergillus вызывают такие осложнения, как инвазивный лёгочный аспергиллёз (IPA) — потенциально смертельную инфекцию, которая может развиться только у пациентов с ослабленным иммунитетом (например, в отделениях интенсивной терапии, ICU). В зависимости от состояния пациента смертность от IPA составляет от 20% до 72%.

Новая мишень

Учёные создали семь мутантных штаммов A. fumigatus с помощью техники редактирования генов CRISPR-Cas9. В одном штамме были удалены шесть сиртуинов, в остальных — инактивирован один конкретный сиртуин в каждом.

• Культивирование в лаборатории при 37 °C (средняя нормальная температура тела человека) показало, что мутант без всех шести сиртуинов и мутант без гена sirE (кодирующего белок сиртуин E) росли хуже, чем дикий штамм.
• Заражение мышей мутантом без sirE не привело к развитию болезни, в то время как мыши, заражённые диким штаммом, погибли через шесть дней.

Потенциал для терапии

Исследователи установили, что «нокаут» (отключение) конкретного гена sirE ослабляет вирулентность грибка. Грибок остаётся жизнеспособным, но важные биологические процессы нарушаются, что делает его менее вирулентным и повышает вероятность его уничтожения существующими лекарствами или иммунной системой человека.

Следующим шагом будет поиск молекулы, инактивирующей сиртуин E — белок, показавший наилучшие результаты среди шести протестированных. Такая молекула могла бы стать основой для препарата, повышающего чувствительность грибка к существующим лекарствам.

Актуальность проблемы

• Частая резистентность к существующим противогрибковым препаратам и побочные эффекты (рвота, головная боль) делают лечение хронического IPA длительным и сложным.
• За последние годы было одобрено очень мало новых противогрибковых препаратов.
• ВОЗ включила A. fumigatus в список грибковых патогенов, приоритетных для исследований, разработок и действий в области общественного здравоохранения, из-за появления устойчивых штаммов и нехватки новых вариантов лечения.

Безопасность мишени

Сиртуины присутствуют и у человека, участвуя в клеточных и физиологических процессах. Однако исследователи обнаружили, что только 25% изученных сиртуинов были идентичны у грибка и человека. Этот низкий процент означает, что сиртуин может быть безопасной мишенью для лекарств.