Опухолевый супрессор образует гелеподобные скопления для уничтожения раковых клеток

Учёные из Детской исследовательской больницы Сент-Джуд обнаружили ранее неизвестный механизм подавления опухолей, связанный с белком p14^ARF. Обычно этот белок присутствует в клетках в низких концентрациях, но его экспрессия повышается при онкогенном стрессе (например, при активации MYC), что приводит к активации p53.

Исследователи выявили альтернативный путь супрессии опухолей: повышенная экспрессия p14^ARF вызывает его фазовое разделение с другими клеточными компонентами внутри ядрышка — безмембранного компартмента ядра, ответственного за производство рибосом.

В ядрышке p14^ARF связывается и разделяет фазу с нуклеофосмином — ключевым белком для сборки рибосом. Это приводит к образованию гелеподобного состояния, которое:

• Снижает подвижность нуклеофосмина.
• Останавливает биогенез рибосом.
• Вызывает токсичность для клетки.

Таким образом, запущенный p14^ARF процесс представляет собой вероятный альтернативный путь подавления опухолей. Результаты опубликованы в Nature Communications.

p14^ARF «заклинивает» работу ядрышка

При повышенной экспрессии p14^ARF перемещается в ядрышко и блокирует функцию нуклеофосмина как шаперона, который выводит пре-рибосомные частицы. В результате нуклеофосмин «застревает» в ядрышке, а вместе с ним — и рибосомные частицы.

Сетевое взаимодействие p14^ARF — ключ к подавлению опухоли

Используя биофизические методы (малоугловое нейтронное рассеяние и ЯМР-спектроскопию), учёные исследовали конденсаты p14^ARF–нуклеофосмин. Они обнаружили, что p14^ARF не только разделяет фазу с нуклеофосмином, но и формирует крупную сетевидную структуру с элементами симметрии.

Хотя p14^ARF считается внутренне неупорядоченным белком, в конденсатах он проявляет элементы вторичной структуры. Гидрофобные взаимодействия в этих областях образуют сшивки, собирающие сеть и придающие конденсату уникальные гелеобразные свойства, которые иммобилизуют нуклеофосмин.

Это открытие проливает свет на новый механизм, с помощью которого p14^ARF способствует подавлению опухолей. Обычно конденсаты функционируют за счёт жидкостной динамики, а их отвердевание связывают с патологическими состояниями. Данная работа предлагает уникальный взгляд на биомолекулярную конденсацию, где гелеобразное состояние выполняет защитную, супрессорную функцию.