Foxo3 — ключевой регулятор клеточной конкуренции для здорового развития организма
Исследователи из Университета Осаки, используя модель рыбки данио-рерио, раскрыли ключевой механизм, обеспечивающий точное формирование тканей в процессе развития — физиологическую клеточную конкуренцию, опосредованную белком Foxo3.
Проблема «непригодных» клеток
В процессе деления и копирования генетического материала неизбежно возникают ошибки, создающие «непригодные» (unfit) клетки. Для их элиминации существует система контроля качества — клеточная конкуренция.
Роль апоптоза и сигнального пути Shh
- Блокирование апоптоза во время развития данио-рерио приводило к аномальным паттернам в спинном мозге и мышечной ткани.
- Клетки с аномальным уровнем активности белка Sonic hedgehog (Shh) для своего местоположения демонстрировали высокие маркеры апоптоза.
- Блокирование апоптоза увеличивало количество таких клеток и нарушало градиент Shh.
Механизм распознавания и универсальный посредник
- Мембранный белок N-кадгерин позволяет соседним клеткам «ощущать» клетки с аномальной активностью Shh.
- Удаление непригодных клеток происходит по специфическому пути: Smad/Foxo3/реактивные формы кислорода (ROS)/Bcl2.
- Белок Foxo3, ранее ассоциированный с долголетием, был идентифицирован как универсальный медиатор клеточной конкуренции. Он необходим для элиминации клеток с нарушениями в сигнальных путях (Wnt, Shh, онкогенный Ras), низкой плюрипотентностью, аномалиями рибосом или дефектами митохондрий.
Значение открытия
- Foxo3-опосредованная конкуренция требуется для удаления естественно возникающих непригодных клеток и точного развития эмбриональных тканей, спинного мозга и мышц.
- Экспрессия Foxo3 обнаружена в непригодных клетках как у данио-рерио, так и у мышей, что указывает на его роль как потенциального универсального маркера клеточной конкуренции.
- Генетические вариации Foxo3 связаны с долголетием, а его низкая активность — с возрастными заболеваниями. Накопление непригодных клеток из-за снижения активности Foxo3 представляет риск для развития, инициации рака и старения.
- Понимание этого механизма открывает возможности для новых методов лечения врождённых нарушений, рака и возрастных заболеваний.
«Этот новый маркер позволит нам точно детектировать естественно генерируемые непригодные клетки, помогая понять важность физиологической клеточной конкуренции и выяснить причины "аномальности" таких клеток», — заключает соавтор исследования Юки Акиеда.
Исследование «Foxo3-mediated physiological cell competition ensures robust tissue patterning throughout vertebrate development» опубликовано в журнале Nature Communications.