Естественный отбор среди клеток-предшественников нейронов контролирует размер мозга млекопитающих

В исследовании, опубликованном в Developmental Cell, группа под руководством профессора У Цинфэна из Института генетики и биологии развития Китайской академии наук продемонстрировала наличие клеточной конкуренции между клетками-предшественниками нейронов (NPCs) во время нейроразвития.

Для изучения этой конкуренции исследователи разработали новую стратегию индукции генетической мозаичности и клонального отслеживания на основе системы двойной флуоресцентной метки. Этот подход позволил отслеживать судьбу клеток в процессе развития.

С помощью этого метода были идентифицированы два ключевых регулятора, вовлеченных в конкурентное взаимодействие клеток:

• Axin2 — клетки-мутанты по этому гену элиминировались и даже поглощались.
• p53 — клетки с дефицитом этого гена, напротив, подвергались клональной экспансии в мозаичной среде и становились клетками-«победителями».

Анализ более 1000 меченых мозгов мышей показал существование клеточной экологической иерархии:

• 10% наиболее пролиферативных NPCs давали 30–40% потомственных нейронов.
• 10% наименее пролиферативных NPCs производили лишь 1–2% нейронов мозга.
• Клетки, элиминированные на ранней стадии развития, не вносили вклад в формирование взрослого органа.

Создание фенотип-, генотип- и транскриптом-зависимых наборов данных с помощью секвенирования РНК позволило разработать систему оценки «сигнатуры проигравших клеток» и выявить их молекулярные характеристики. Статус «проигравшей» клетки отрицательно коррелировал с уровнем экспрессии Axin2, но положительно — с активацией сигнального пути p53, а также путей стресс-ответа и сворачивания белков.

Поскольку именно внутренняя дифференциальная экспрессия драйверов конкуренции запускает естественный отбор NPCs, исследователи решили смягчить конкуренцию, снизив экспрессию этих драйверов до одинакового уровня. Эта манипуляция привела к значительному увеличению размера мозга и числа нейронов, что указывает на выживание клеток, которые в нормальных условиях были бы непригодны.

Работа раскрывает драйверы, свойства, молекулярные особенности и физиологическую функцию клеточной конкуренции среди NPCs на ранних этапах нейроразвития. Это открытие дает основу для понимания происхождения уязвимости нейронов и может открыть новые пути для улучшения здоровья мозга. Кроме того, работа подчеркивает физиологическую роль клеточной конкуренции в регуляции размера органов млекопитающих.