Новый класс фосфолипидов улучшает доставку мРНК
Исследователи из Университета Хоккайдо представили новый класс цвиттерионных фосфолипидов, способных значительно улучшить функциональную доставку мРНК. Исследование опубликовано в Advanced Science.
Новый фосфолипид, DOPE-Cx, был получен из соединения DOPE, которое само является фосфолипидом. Фосфолипиды — ключевые компоненты клеточных мембран, используемые для создания липидных наночастиц (LNP) для целевой доставки лекарств.
DOPE-Cx может формировать особую структуру — «кубическую фазу», которая помогает преодолеть главное препятствие в доставке мРНК с помощью LNP: выход из эндосомы. LNP попадают в клетку внутри эндосом, и выход из них — ключевое ограничение эффективности мРНК-терапий.
Исследование под руководством доцента Юсукэ Сато показало, что липиды DOPE-Cx со специфической структурой гидрофобных цепей индуцируют неламеллярные кубические фазы при смешивании с фосфатидилхолином (PC). Это уникальное свойство облегчает опосредованный слиянием мембран выход из эндосомы, что приводит к улучшенной экспрессии мРНК в печени по сравнению с обычными фосфолипидами, такими как DSPC и DOPE.
«Выход из эндосомы остаётся одной из самых значительных проблем в доставке РНК, с эффективностью часто ниже 10%», — поясняет Сато. — «Наше исследование подчёркивает потенциал рационально сконструированных фосфолипидов, таких как DOPE-Cx, для преодоления этого ограничения».
Конкретные производные DOPE-Cx, такие как DOPE-C8, продемонстрировали значительно более высокие уровни экспрессии мРНК в печени. Эти липиды быстро выводились из ткани печени, снижая риски долгосрочного накопления и токсичности.
Производное DOPE-C8 показало наивысшую эффективность, усиливая выход из эндосомы и защищая мРНК от деградации в кровотоке. Однако эти результаты пока получены только на мышах, и необходимы дальнейшие исследования для подтверждения их применимости к людям.
«Это исследование не только углубляет наше понимание липидных систем доставки, но и открывает новые пути для рационального дизайна функционализированных фосфолипидов», — добавляет соавтор работы профессор Хидэёси Харасима.
В то время как текущее исследование сосредоточено на доставке мРНК в печень, команда планирует изучить более широкую применимость липидов DOPE-Cx для разных тканей и путей введения.