Исследователи картируют процесс фибриллизации, раскрывая механизмы амилоидного полиморфизма

Амилоиды — это белковые агрегаты, которые могут формироваться в организме, иногда приводя к таким заболеваниям, как болезнь Альцгеймера. Эти фибриллы могут принимать множество форм, известных как "полиморфы", что осложняет понимание их роли в здоровье и болезнях.

Несмотря на их важность, точные механизмы, лежащие в основе амилоидного полиморфизма, оставались неясными. Традиционно учёные выделяли два основных типа структур: скрученные ленты и спиральные фибриллы. Однако это представление расширяется по мере появления новых исследований.

Амилоидные фибриллы могут образовываться из множества различных молекул, например, инсулина. Изучая фибриллы инсулина, учёные из EPFL и ETH Zurich совершили значительный прорыв в понимании амилоидного полиморфизма.

Их работа показывает, что амилоидные фибриллы инсулина могут скручиваться и изгибаться в сложные формы со "смешанной кривизной" за счёт переплетения более мелких белковых нитей послойным способом, известным как "иерархическое переплетение протофиламентов".

Исследование провели группы Джованни Дитлера и Хеннинга Штальберга в EPFL и Раффаэле Мецценги в ETH Zurich. Результаты опубликованы в журнале Advanced Science.

Для изучения формирования амилоидных фибрилл инсулина исследователи использовали атомно-силовую микроскопию (АСМ) — метод высокого разрешения, который использует механический зонд для сканирования поверхности образца в нанометровом масштабе. С помощью АСМ они наблюдали за процессом фибриллизации, отслеживая его эволюцию через типичные стадии: нуклеацию, рост и насыщение.

Путём детального анализа они классифицировали морфологии фибрилл на основе их высоты, шага перекрёстного связывания и амплитуды. Этот подход позволил выявить широкий спектр многонитевых структур фибрилл, раскрывая сложную картину амилоидного полиморфизма.

Исследование показало, что амилоидные фибриллы инсулина могут формировать полиморфы со смешанной кривизной, переплетая протофиламенты и протофибриллы — более мелкие единицы фибрилл. Протофиламенты являются базовыми структурными единицами, состоящими из белковых молекул. Когда они выстраиваются и скручиваются вместе, они образуют протофибриллы — промежуточные структуры, которые в конечном итоге объединяются в зрелые фибриллы.

Это "иерархическое переплетение протофиламентов" включает как скручивание, так и изгиб, создавая сложные структуры с уникальными особенностями. Исследователи обнаружили, что такие полиморфы со смешанной кривизной встречаются чаще, чем считалось ранее, особенно в течение длительных периодов инкубации.

Также было установлено, что большинство протофиламентов и фибрилл инсулина демонстрируют левостороннее скручивание. Эта характеристика сохраняется по мере созревания фибрилл, добавляя новый слой — хиральность ("лево-" или "правосторонность") — к нашему пониманию амилоидного полиморфизма.

Исследование имеет важное значение для лечения амилоидных заболеваний. Проливая свет на сложный процесс переплетения протофиламентов, оно открывает новые мишени для терапевтического вмешательства.

Помимо медицины и разработки лекарств, эти открытия могут также привести к созданию новых материалов на основе амилоидных фибрилл с потенциальным применением в биотехнологии и материаловедении.