Математическая модель раскрывает поведение клеточных ферментов

Исследователи из Принстонского университета разработали новый математический метод для описания поведения множества клеточных ферментов. Подход, опубликованный 13 февраля в журнале Current Biology, поможет понять, как генетические мутации меняют поведение этих ферментов, вызывая ряд заболеваний, включая рак.

Ферменты киназы могут добавлять молекулы фосфата на несколько сайтов других белков, изменяя их активность. Изучение этих реакций "многосайтового фосфорилирования" осложнено, так как фосфатные группы могут добавляться быстро и в разном порядке, что влияет на поведение модифицированных белков.

Команда под руководством Мартина Вюра и Станислава Шварцмана создала математическую модель того, как киназа MEK добавляет две молекулы фосфата к киназе ERK. Это двойное фосфорилирование активирует ERK, что запускает клеточные процессы, включая рост и деление. Мутации в MEK и ERK могут вызывать рак.

"Существует множество мутаций в MEK, которые влияют на общий уровень дважды фосфорилированного ERK. Но эффект этих мутаций на механизм активации ERK остаётся неизвестным", — сказал Вюр.

Модель показала:

• Скорость добавления каждой фосфатной группы.
• Что в большинстве случаев один фермент MEK связывается с ERK, добавляет один фосфат, отсоединяется, а затем второй фермент MEK добавляет второй фосфат.

Анализ мутантной версии MEK, обнаруженной при раке, показал:

• Мутантный MEK в два раза быстрее добавляет первый фосфат к ERK.
• Он с гораздо большей вероятностью остаётся связанным и добавляет вторую фосфатную группу сам.
• Вместе это усиливает активацию ERK и ускоряет рост раковых клеток.

Анализ двух других мутаций MEK, вызывающих пороки развития, показал, что они не влияют на способность MEK фосфорилировать ERK. Вместо этого они усиливают активацию самого MEK другой киназой — Raf.

"Наш анализ показывает, какие из множества этапов в этом каскаде многосайтового фосфорилирования затрагиваются каждой мутацией", — сказал Шварцман. — "Мы ожидаем, что наши математические модели позволят глубже и количественнее понять системы регуляции клетки, включая их реакцию на мутации белков".

Раскрытие того, как именно мутации изменяют функцию ферментов, может помочь в разработке новых терапевтических стратегий для восстановления их нормальной функции.

"Наш подход не ограничен киназами и применим к широкому классу биохимических механизмов, где один фермент модифицирует несколько сайтов на своём субстрате", — отметил Вюр.