Молекулярное моделирование объясняет, как ферментные насосы транспортируют ионы кальция в мышечных клетках

Транспорт ионов необходим для нормального функционирования организма. Для этого в клетках есть специализированные ферменты, которые действуют как насосы, помогая ионам перемещаться и преодолевать барьеры.

Исследователи под руководством Юдзи Сугиты из Института перспективных наук RIKEN (Япония) использовали компьютерное моделирование, чтобы объяснить, как один из особенно важных ферментов-насосов, Ca²⁺-АТФаза, транспортирует ионы кальция в мышечных клетках.

«Насос ионов кальция — это важнейший мембранный белок, который может транспортировать ионы Ca²⁺ через биологические мембраны против большого градиента концентрации, — объясняет Сугита. — Считается, что он связан с некоторыми сердечными заболеваниями человека, поскольку в клеточных мембранах сердца его концентрация высока, а ионы кальция работают как мессенджеры в мышечных клетках».

В частности, каждая молекула Ca²⁺-АТФазы транспортирует два иона кальция за раз из цитоплазмы клетки в саркоплазматический ретикулум (СР) — субклеточную структуру, регулирующую уровень кальция. Таким образом, СР высвобождает ионы кальция при сокращении мышц, а затем поглощает их при расслаблении.

Предыдущие исследования показали, что Ca²⁺-АТФаза на мембране СР функционирует, переключаясь между двумя состояниями:

1. Сначала сайты связывания обращены наружу и обладают высоким сродством к кальцию, чтобы «собирать» ионы из цитоплазмы.
2. Затем они поворачиваются внутрь и теряют сродство, высвобождая ионы в СР.

Чтобы исследовать, как именно работает этот механизм переключения, команда сосредоточилась на роли глутамата Glu771, который часто находится рядом с сайтами связывания кальция. Исследования показали, что при удалении Glu771 в результате мутации кальциевый насос полностью теряет способность связывать кальций.

Исследователи провели моделирование молекулярной динамики для нормальной и мутантной версий кальциевого насоса. Результаты показали, что присутствие Glu771 предотвращает вмешательство молекул воды в сайт связывания. В мутанте Glu771 эта система нарушается, и сайты связывания «затапливаются» водой.

Впервые исследование указало на связь между связыванием кальция и экранированием от воды. Сугита надеется, что с помощью более мощных компьютеров вскоре можно будет смоделировать полный ферментативный цикл кальциевого насоса.

«Мы разрабатываем новые алгоритмы, сочетающие модели с полным атомным разрешением и крупнозернистые модели, — говорит он. — Используя такие многоуровневые методы моделирования, мы надеемся выяснить дальнейшие молекулярные механизмы захвата ионов кальциевым насосом или другими ионными насосами».