Фермент-«отражатель» ремонтирует одноцепочечную ДНК
При каждом делении клетки её самый важный компонент — геном (двуцепочечная спираль ДНК) — подвергается опасности. Перед делением ДНК расщепляется на две одноцепочечные матрицы для дочерних клеток. Эти одноцепочечные участки особенно уязвимы для атак активными формами кислорода — токсичными побочными продуктами дыхания, — которые могут вызвать мутации.
Накопление таких мутаций ведёт к генетическим ошибкам и связано с раком, старением и нейродегенеративными заболеваниями. Эволюция наделила клетки млекопитающих механизмом репарации повреждённых оснований в одноцепочечной ДНК. Исследователи из Медицинского отделения Техасского университета в Галвестоне выяснили, как работает этот процесс, опубликовав результаты в Proceedings of the National Academy of Sciences.
Разделение цепей ДНК при репликации можно сравнить с расстёгиванием «молнии». Открываясь, она обнажает последовательности оснований на каждой одноцепочечной ДНК. Сразу за ними движется «репликационный комплекс» белков, копирующий одноцепочечную ДНК обратно в двуцепочечную. Проблема репарации возникает между этим новым дуплексом и «расстёгивающейся молнией», где ДНК наиболее уязвима, а удаление повреждённого основания приведёт к разрыву цепи.
Исследование сосредоточено на ферменте NEIL1, который, как было известно, связывается с одноцепочечной ДНК и ассоциирован с репликационным комплексом. Серия экспериментов in vitro показала, что NEIL1 фактически движется впереди репликационного комплекса, выискивая повреждения.
«Как только он обнаруживает повреждение основания, NEIL1 связывается с этим сайтом и помечает его, и репликация не может продолжаться, — пояснил ведущий автор Муралидхар Хедж. — Репликационная машина останавливается, затем отступает, и две цепи снова сходятся, что позволяет отремонтировать повреждённое основание в дуплексной ДНК, заменив его на нормальное».
После этого «молния» ДНК снова начинает расстёгиваться, и репликация продолжается. NEIL1 одновременно «смотрит» вперёд и подаёт сигнал назад.
Старший автор Санкар Митра сравнивает роль NEIL1 с «отражателем» (cowcatcher) на старинных паровозах, который сбрасывал с пук животных или мусор.
«По сути, репликационный "поезд" движется, а "отражатель" впереди проверяет, нет ли повреждений. Если он их находит, поезд отъезжает назад, повреждение устраняется, и поезд снова начинает движение вперёд. Конечно, это упрощение очень сложной химической реакции — изысканно контролируемого и регулируемого процесса, крайне важного для поддержания целостности генома».