Открытие в области ДНК может привести к созданию новых противораковых препаратов
Исследование показывает, что клетки могут выживать и размножаться при большем стрессе, чем считалось ранее. Это было обнаружено при ингибировании жизненно важного гена ДНК-полимеразы альфа (POLA1), которая инициирует репликацию ДНК во время деления клетки.
Открытие даёт исследователям новое понимание репликации ДНК и может потенциально использоваться для нового типа лечения рака.
«Если мы мыслим как визионеры, я бы сказал, что мы, возможно, находимся у истоков целого нового набора молекул, которые можно будет использовать в борьбе с раком. По сути, если перевернуть это открытие с ног на голову, новая стратегия направлена на использование встроенной слабости раковых клеток, чтобы заставить их "разбиться" во время деления», — говорит руководитель исследования, доцент Луис Толедо.
«Расстёгнутые молнии»
При делении клетки двойная цепь ДНК раскрывается по длине, как расстёгивающаяся молния. Новые двойные цепи строятся на каждой из разделённых нитей. Перед этим небольшой участок ДНК временно оказывается в одноцепочечной форме — это необходимо для процесса. Однако большие количества одноцепочечной ДНК традиционно считались признаком патологического стресса.
Исследователи обнаружили, что «молнии» ДНК расходятся более свободно, чем ожидалось, что может генерировать большие объёмы одноцепочечной ДНК. Теперь они показали, что это — всего лишь форма естественного стресса, который клетки могут переносить в больших количествах. Но для этого клеткам требуется достаточное количество защитного белка RPA, чтобы покрыть одноцепочечные участки.
«Мы увидели, что клетки могут удваивать свой геном даже с большим количеством одноцепочечной ДНК. Они могут делиться и продолжать жить, потому что у них есть большой избыток молекул RPA, который действует как защитный зонт», — говорит первый автор исследования Амайя Эрсилья.
Обратная сторона медали: когда клетки генерируют одноцепочечную ДНК быстрее, чем могут её защитить, хромосомы буквально разрываются на сотни частей — это явление называют репликативной катастрофой.
Оружие против рака
В норме крайне сложно истощить клеточный резерв RPA. В исследовании, используя различные виды химиотерапии, на это уходило около часа. Однако, по мнению учёных, они нашли «окончательный генератор одноцепочечной ДНК» — ингибитор POLA1. При его применении клетки достигали репликативной катастрофы всего за пять минут.
«Хотя при ингибировании POLA1 новая ДНК не может синтезироваться, "молнии" продолжают расстёгиваться и генерируют одноцепочечную ДНК с очень высокой скоростью», — объясняет Луис Толедо.
Все клетки, включая раковые, могут быть чувствительны к ингибиторам POLA1. Стратегия может быть особенно полезна против очень агрессивных форм рака с высокой скоростью пролиферации.
Следующий шаг — найти больше молекул, биологически ингибирующих ген POLA1, которые в комбинации с другими веществами могут быть использованы для лечения онкологических пациентов.