Учёные открыли новый механизм репарации ДНК
Группа исследователей под руководством профессора МГУ Василия М. Студитского открыла новый механизм репарации ДНК, что открывает новые перспективы для лечения и профилактики нейродегенеративных заболеваний. Результаты опубликованы в журнале Science Advances.
Проблема: повреждённая ДНК в нуклеосоме
В клетках высших организмов ДНК плотно упакована в комплексы с белками-гистонами, называемые нуклеосомами. Эта упаковка позволяет длинной молекуле ДНК поместиться в микроскопическом ядре, но делает значительные участки ДНК недоступными для репарационных ферментов. Неисправленные повреждения ДНК приводят к накоплению мутаций, гибели клеток и развитию заболеваний, включая болезнь Альцгеймера.
Новый механизм обнаружения разрывов
Учёные исследовали, как обнаруживаются одноцепочечные разрывы ДНК в местах, где она связана с гистонами. Известно, что во время транскрипции (считывания информации с ДНК на РНК) фермент РНК-полимераза останавливается, обнаружив разрыв на той цепи ДНК, по которой движется, и запускает каскад реакций починки. Однако считалось, что полимераза не может обнаружить разрывы на противоположной, «скрытой» цепи ДНК в нуклеосоме.
Ключевое открытие: роль ДНК-петель
Эксперименты in vitro на специально созданной модельной системе с одним нуклеосомом показали:
- В нуклеосомах (но не на свободной от гистонов ДНК) РНК-полимераза останавливалась, даже если разрыв находился на противоположной цепи.
- Остановка происходила не до, а сразу после прохождения мимо места разрыва.
- Анализ показал, что это возможно благодаря образованию специальных малых ДНК-петель в нуклеосоме при движении полимеразы.
- Образование петли, блокирующей движение фермента, и служит сигналом для запуска репарации «скрытого» повреждения.
Значение открытия
- Фундаментальное: Роль хроматина (ДНК с белками) в репарации оказалась активной. Репарация возможна без полного разворачивания ДНК с гистонового «бобина». Высококонсервативные гистоны играют в этом ключевую роль.
- Объяснение феномена: Впервые предложена модель, объясняющая роль так называемых топологических замков, образующихся при движении ферментов вдоль ДНК, упакованной в нуклеосомы.
- Прикладное: Открытие нового механизма обещает новые методы профилактики и лечения болезней. Управляя стабильностью контактов полимеразы с гистонами, можно влиять на эффективность образования петель и репарации: усиливать её для защиты клеток или ослаблять для программируемой гибели повреждённых клеток. Разработка соответствующих препаратов потребует значительного времени.