Один фермент определяет реакцию клеток на вероятный канцероген

Загрязнение ряда лекарств вероятным канцерогеном NDMA в последние годы привлекло внимание к этому химикату, который также обнаруживается на объектах Суперфонда и в питьевой воде. NDMA вызывает повреждения ДНК, способные привести к раку.

Исследователи MIT обнаружили механизм, объясняющий, приведёт ли это повреждение к раку у мышей. Ключевую роль играет реакция систем репарации ДНК. Оказалось, что слишком низкая активность одного из необходимых для репарации ферментов ведёт к резкому росту заболеваемости раком, а слишком высокая — к повреждению тканей, особенно печени, что может быть смертельно.

Уровень активности этого фермента, AAG, может сильно различаться у разных людей. Его измерение позволило бы врачам прогнозировать реакцию на воздействие NDMA, считает профессор Бивин Энгелвард, старший автор исследования, опубликованного в Cell Reports. Ведущий автор — постдок MIT Дженнифер Кей.

Механизм повреждения и репарации

NDMA вызывает специфические повреждения аденина — одного из оснований ДНК. Эти повреждения репарирует фермент AAG: он вырезает повреждённые основания, после чего другие ферменты разрезают цепь ДНК, и ДНК-полимеразы встраивают новые основания.

• Слишком низкая активность AAG: повреждённые аденины сохраняются. Полимераза может считывать их неправильно, что приводит к мутациям. Накопление мутаций вызывает рак.
• Слишком высокая активность AAG: система репарации не справляется с потоком разрывов цепи ДНК, создаваемых AAG. Невосстановленные разрывы приводят к гибели клеток и повреждению тканей.

Результаты на мышах

Команда изучила мышей с разным уровнем AAG после воздействия NDMA:

• Мыши без AAG: значительное увеличение мутаций и высокая частота рака печени (органа-мишени для NDMA).
• Мыши с шестикратным уровнем AAG: меньше мутаций и ниже частота рака, но обнаружены обширные повреждения печени и гибель клеток.
• Мыши с нормальным уровнем AAG ("дикого типа"): показали некоторые мутации, но были лучше защищены как от рака, так и от повреждения печени.

«Природа проделала отличную работу, установив оптимальный уровень AAG», — отмечает Энгелвард. Уровень экспрессии одного гена из 23 000 диктует исход заболевания, давая противоположные эффекты.

Индивидуальные различия и перспективы

У людей активность AAG может различаться до 20 раз. Это предполагает сильно разную индивидуальную восприимчивость к NDMA.

Дальнейшие планы включают изучение эффектов хронического низкоуровневого воздействия NDMA на мышах, чтобы понять последствия для человека в реальных условиях.

Измерение уровня AAG также может быть полезно для онкологических пациентов, принимающих химиотерапевтический препарат темозоломид, который вызывает тот же тип повреждений ДНК, что и NDMA. Высокий уровень AAG может усиливать токсические побочные эффекты, а низкий — повышать риск мутаций и рецидива рака в будущем. Для проверки этих гипотез требуются дополнительные исследования.