Как ключевой фермент сдерживает потенциально опасные гены

Тёмная сторона генома, или гетерохроматин, составляет около половины нашего генетического материала. В нём содержатся десятки тысяч единиц опасной ДНК — транспозонных элементов (TEs). В здоровых клетках они «погребены» в гетерохроматине, но при патологических состояниях могут «проснуться» и встроиться в обычный генетический код.

Ослабление гетерохроматина связано со старением, предраковыми состояниями, раком и аутоиммунными заболеваниями. «Гетерохроматин можно представить как тюрьму для транспозонных элементов», — говорит профессор Анджана Рао, ведущий автор нового исследования в Nature Structural & Molecular Biology.

Как клетки контролируют транспозонные элементы?

Ключевую роль играет фермент O-GlcNAc трансфераза (OGT). Исследователи обнаружили, что OGT взаимодействует с белками TET, которые участвуют в цикле модификаций ДНК, а именно в процессе деметилирования ДНК.

• 5mC (5-метилцитозин) — маркер, ассоциированный с «выключением» гена.
• 5hmC (5-гидроксиметилцитозин) — маркер, ассоциированный с «включением» гена; его образование катализируют TET-белки.

В новом исследовании, с использованием технологий Oxford Nanopore и duet evoC (от biomodal), учёные выяснили, что OGT защищает клетки, сдерживая активность TET-белков. Это предотвращает превращение «молчащего» маркера 5mC в «активирующий» 5hmC в гетерохроматине.

Без контроля со стороны OGT, TET-белки усиливают деметилирование ДНК в неправильных местах, включая слишком много генов одновременно, в том числе и опасные TEs.

Значение для медицины

«Мы думаем об этих элементах как о полностью "молчащих", но реальность такова, что клеткам приходится прилагать огромные и постоянные усилия, чтобы держать TEs под контролем», — говорит соавтор работы Уго Сепульведа.

Это открытие указывает на новые потенциальные пути для терапии, например, для остановки роста раковых клеток путём подавления активности транспозонов через мишени OGT и TET.

Дальнейшие исследования будут направлены на изучение того, как нарушение этого механизма способствует развитию аутоиммунных расстройств, рака и других заболеваний.