Учёные нашли ключевой фермент для производства сердечного препарата дигоксина

Исследователи из Университета в Буффало впервые идентифицировали в растении наперстянка фермент, ответственный за производство соединений, необходимых для создания препарата от сердечной недостаточности дигоксина.

Это прорывное открытие, описанное в статье, опубликованной 8 июля в Nature Communications, основывается на знаниях о соединениях, известных как сердечные гликозиды. Оно также может ускорить производство этого растительного препарата, одного из старейших в кардиологии, и помочь исследователям создать менее токсичные альтернативы.

Работу возглавила Чжэнь Ван, доцент кафедры биологических наук, вместе с аспирантом её лаборатории Эмили Кэрролл и постдоком Барадваджем Рави Гопалом, которые являются соавторами.

«О существовании этого фермента строили догадки более полувека, но никто не мог его найти, пока не появилась работа Эмили. Мы первые, кто его обнаружил», — говорит Ван.

«Я была удивлена, что наша молодая лаборатория, без большого опыта в этой области, смогла справиться с этим за относительно короткое время. Это фантастика — потребовалось шесть лет с нуля, чтобы обнаружить этот фермент, и мы на пути к открытию других. Это похоже на исполнение мечты», — добавляет она.

Влияние традиционной медицины

Ван, присоединившаяся к факультету в 2017 году, отмечает, что на её решение сосредоточиться на природных продуктах растений повлияло воспитание.

«Я выросла в Китае, где познакомилась с традиционной китайской фитотерапией, так что для меня это определённо культурная связь. Существуют богатые ресурсы и много неизведанных областей в плане химического разнообразия растений, которые, несомненно, принесут пользу современной медицине», — говорит она.

Она основала свою лабораторию с миссией вернуть лекарственные растения и природные продукты в аптечку человечества. Её фокус на наперстянке обусловлен тем, что она производит дигоксин — признанный растительный препарат, который Всемирная организация здравоохранения относит к основным лекарственным средствам.

Картирование мРНК наперстянки

Дигоксин производится в листьях наперстянки, но не в других тканях. Это побудило Рави Гопала картировать мРНК, производящую ферменты (процесс, называемый транскриптомным анализом), чтобы сравнить ферменты, присутствующие в листьях и других тканях растения.

Затем Кэрролл протестировала функцию этих ферментов с помощью табака и дрожжей, что и привело к открытию ключевого фермента.

Рави Гопал говорит, что его мотивация к поиску новых способов производства дигоксина также основана на неизбежности изменения климата. Производство дигоксина сельскохозяйственными методами скоро станет непрактичным.

«Мы не можем продолжать использовать такие объёмы земельных и водных ресурсов для производства, поэтому это на самом деле альтернативный и более жизнеспособный способ его получения», — говорит он.

Производство дигоксина занимает два года, потому что растение наперстянка должно полностью созреть, прежде чем листья будут собраны. «Затем листья сушат ещё год», — объясняет Ван, и после этого «активный компонент — лекарство — экстрагируют из высушенных листьев. Выход крайне низок, всего 0,06% от сухого веса растения».

Кэрролл отмечает, что такие соединения сложны и часто трудно синтезировать методами органической химии. Это делает важным поиск альтернативного способа их производства. Растения и другие организмы естественным образом производят эти соединения, и она надеется использовать эти знания для более эффективного производства препарата.

Рави Гопал надеется, что достижения лаборатории позволят производить это соединение за гораздо более короткий срок и более устойчиво. «Мы хотим посмотреть, сможем ли мы делать это за ночь или, может быть, за неделю», — сказал он.

Что ждёт в будущем?

Ван надеется, что прогресс её лаборатории может привести к более быстрому и масштабному производству дигоксина и других сердечных гликозидов, заставив дрожжи — микроскопические грибы — производить дигоксин.

«Мы рассматриваем возможность расширения применения этого класса соединений, потому что дигоксин может иметь очень серьёзные побочные эффекты для пациентов. Именно поэтому он больше не является препаратом первой линии для лечения сердечной недостаточности или фибрилляции предсердий, но он по-прежнему остаётся жизненно важным лекарством, когда пациенты не реагируют на терапию первой линии», — говорит Ван. «Мы надеемся, что, модифицируя структуру дигоксина, мы сможем получить новые лекарства с такой же высокой эффективностью, но меньшей токсичностью».

Производство этих соединений с помощью дрожжей откроет путь к созданию других сердечных гликозидов, которые, как надеется Ван, можно будет использовать для лечения нейродегенеративных заболеваний, рака и воспалительных заболеваний, таких как артрит.

«Открытие этого фермента похоже на добавление нового инструмента в существующий набор, который мы затем можем использовать для создания новых молекул», — говорит Кэрролл.

Рави Гопал считает, что этот процесс и его значение для будущего медицины аналогичны разработке антибиотиков из пенициллина. Подобным образом, по его мнению, они проложат путь для будущих соединений, очень похожих на дигоксин, которые найдут разнообразное применение.

«Это звучит как планы на 10–20 лет вперёд», — говорит Ван. «Но вместо использования органической химии для синтеза этих соединений мы надеемся сконструировать микробы для производства нового класса сердечных гликозидов с расширяющейся областью медицинского применения».