Новый метод фенотипического скрининга позволяет одновременно тестировать множество препаратов

Фенотипический скрининг — метод, при котором учёные наблюдают эффект препаратов на биологические системы (например, остановку роста бактерий), не зная заранее механизма их действия. Исторически этот подход оказался более успешным в создании одобренных лекарств (как пенициллин), чем целевой поиск по конкретным молекулам.

Однако сложные заболевания, такие как рак, требуют использования труднодоступных биологических моделей (органоиды, первичные ткани), что создаёт узкое место для тестирования лекарств.

Группа учёных из лаборатории Шалека в MIT разработала новый метод, позволяющий одновременно применять множество препаратов к биологической проблеме, а затем вычислительным путём определять индивидуальный эффект каждого.

При тестировании на моделях панкреатического протокового аденокарцинома (PDAC) и человеческих иммунных клетках крови метод не только выявил новые биологические мишени (включая два ранее упущенных из вида цитокина), но и сократил затраты, труд и количество необходимых образцов в несколько раз.

Как работает метод

Исследователи создавали случайные комбинации (пулы) из 3–80 одобренных FDA препаратов и применяли их к клеткам. Затем с помощью линейной вычислительной модели они успешно определили индивидуальные эффекты сильнейших препаратов в каждом пуле, получив результаты, сопоставимые с традиционным тестированием каждого препарата по отдельности.

В тесте на иммунных клетках метод в сочетании с single-cell RNA-sequencing позволил не только протестировать большую библиотеку из 90 препаратов, но и разделить их эффекты для каждого типа клеток в сложной ткани.

Значение и ограничения

Метод позволяет:

• Тестировать препараты в более биологически релевантных, но редких моделях.
• Оценивать влияние препарата на разные типы клеток в ткани, чтобы максимизировать целевой эффект и минимизировать побочные.
• Резко снизить барьеры для скрининга (образцы, стоимость, трудозатраты).

Текущая версия метода лучше всего выявляет воздействия с наибольшим эффектом, но не идеально разрешает эффекты каждого препарата в пуле. Поэтому авторы рекомендуют использовать его как дополнение для первичного скрининга с последующей традиционной проверкой наиболее перспективных «попаданий».

Исследование опубликовано 8 октября в Nature Biotechnology. Ведущие авторы: Айви Лю, Валя Каттан, Бенджамин Мид, Коннер Куммерлоу и Алекс К. Шалек (MIT).