Использование эволюции для улучшения биотехнологических продуктов
Учёные могут улучшать белковые препараты, обращаясь к эволюционному прошлому, как предложено в статье, опубликованной в Nature Biotechnology.
В качестве доказательства концепции исследовательская группа из Emory, Children's Healthcare of Atlanta и Georgia Tech показала, как «реконструкция предковых последовательностей» (ASR) может направлять инженерию белка свёртывания крови — фактора VIII, дефицитного при наследственном заболевании гемофилии A.
К другим распространённым белковым препаратам относятся моноклональные антитела, инсулин, гормон роста человека и факторы, стимулирующие лейкоциты, которые назначают онкологическим пациентам.
Авторы утверждают, что инженерия на основе ASR может быть применена к другим рекомбинантным белкам, производимым вне человеческого тела, а также к генной терапии.
Рекомбинантную форму человеческого фактора VIII стало возможно производить с начала 1990-х. Однако современные продукты фактора VIII всё ещё имеют проблемы: они недолго сохраняются в крови, часто вызывают иммунный ответ у реципиента, а их производство сложно и дорого.
Экспериментальный гематолог и генный терапевт Крис Доринг, PhD, и его коллеги уже добились некоторого успеха в решении этих проблем, заменяя часть последовательности человеческого фактора VIII на аналогичный белок свиней.
«Мы предположили, что человеческий фактор VIII эволюционировал, чтобы быть недолговечным в крови для снижения риска тромбоза, — говорит Доринг. — И мы рассудили, что, углубившись ещё дальше в эволюционную историю, можно найти более стабильных и эффективных родственников».
Лаборатория Доринга объединилась с Трентом Спенсером, PhD, и Эриком Гоше, PhD, специализирующимся на ASR.
ASR использует обширные данные геномных последовательностей животных — от мышей и коров до китов, собак, кошек, лошадей, летучих мышей и слонов. На основе этой информации учёные реконструируют правдоподобную предковую последовательность белка у ранних млекопитающих. Затем они изменяют человеческий белок, по одной аминокислоте, приближая его к предковой последовательности, чтобы увидеть эффект изменений.
Исследовательская группа показала, что аминокислотные изменения в сторону предковых последовательностей могут сделать человеческий фактор VIII более стабильным и менее подверженным ингибированию антителами реципиента.
«Это пример того, как понимание эволюционной истории белка может помочь создать его улучшенные версии для терапевтического использования», — говорит Гоше.
«ASR — это широкодоступная стратегия, которая использует как известное, так и неизвестное естественное разнообразие белков для быстрого исследования пространства дизайна белка, уже усовершенствованного естественным отбором для получения полезных свойств», — заключают авторы.