От древних позвоночных к современной медицине: эволюция клеточной энергии для диагностики редких болезней
Митохондрии — «энергетические фабрики» организма, и их правильная работа важна для жизни. Внутри них система окислительного фосфорилирования (OxPhos), как биохимический конвейер, превращает кислород и питательные вещества в полезную энергию.
Исследование, проведенное группой GENOXPHOS в Испанском национальном центре сердечно-сосудистых исследований (CNIC) и в сети биомедицинских исследований CIBERFES под руководством доктора Хосе Антонио Энрикеса, показало, как эта система эволюционировала за миллионы лет — от первых позвоночных до современного человека.
«Понимание этой эволюции помогает объяснить, почему некоторые генетические мутации вызывают редкие, но серьезные заболевания, поражающие систему OxPhos», — говорит ведущий автор работы Хосе Луис Кабрера.
Опубликованное в Cell Genomics, исследование описывает молекулярные эволюционные стратегии системы OxPhos — главного места метаболической и энергетической интеграции в клетке. Также показано, как эту информацию можно использовать для выявления болезнетворных мутаций.
В сотрудничестве с Фатимой Санчес-Кабо, главой группы вычислительной системной биомедицины CNIC, ученые проанализировали взаимодействие между двумя типами ДНК, кодирующими белки OxPhos: ядерной ДНК (наследуемой от обоих родителей) и митохондриальной ДНК (наследуемой только от матери).
Система OxPhos, объясняет Энрикес, включает пять крупных белковых комплексов: четыре переносят электроны, а один — АТФ-синтаза — производит АТФ, молекулярное «топливо» клетки.
«Эти комплексы могут работать по отдельности или вместе, в зависимости от энергетических потребностей клетки. Вместе они состоят из 103 белков, закодированных в двух разных геномах: ядерном и митохондриальном», — поясняет Энрикес.
«В то время как ядерная ДНК меняется медленно и приобретает вариации за счет генетического смешения при размножении, митохондриальная ДНК эволюционирует гораздо быстрее, но передается только по материнской линии».
Доктор Кабрера добавляет, что белки, кодируемые митохондриальной ДНК, формируют ядро дыхательных комплексов, «поэтому правильная функция зависит от точной совместимости ядерных и митохондриальных компонентов».
Исследование также представляет новый инструмент: ConScore — прогностический индекс, оценивающий клиническую значимость мутаций в 103 белках OxPhos.
«ConScore основан на эволюционном расхождении этих белков у позвоночных — включая приматов и других млекопитающих — и дополняет данные популяционной генетики человека», — говорит Энрикес.
Авторы утверждают, что ConScore предоставляет новую основу для интерпретации потенциально патогенных мутаций, открывая путь к улучшенной диагностике и лечению митохондриальных заболеваний.
В итоге, заключают исследователи, эта работа не только углубляет понимание эволюции человеческих клеток, но и приближает нас к новым решениям для пациентов с редкими генетическими заболеваниями.