Реакция клеток на эстроген зависит от суперспирализации ДНК
Эстроген, основной женский половой гормон, регулирует сотни генов, участвуя в множестве процессов. Исследование, проведённое под руководством Испанского национального центра онкологических исследований (CNIO), показало, что действие эстрогена зависит от физического свойства ДНК — её способности скручиваться или образовывать суперспираль.
«Мы обнаружили, что то, как молекула ДНК скручивается и раскручивается, её топология, является ключевым фактором для реакции клеток на эстрогены», — объясняет Фелипе Кортес, соавтор исследования, опубликованного в Science Advances.
«Когда эстрогены поступают, ферменты под названием топоизомеразы регулируют скручивание ДНК, тем самым контролируя активацию генов, необходимых клетке для реакции на гормоны», — говорит Кортес.
Эти процессы происходят за считанные минуты. В ядре наших клеток молекула ДНК постоянно меняет свою конфигурацию, скручиваясь и раскручиваясь в большей или меньшей степени, что способствует активации или деактивации генов.
Третье измерение генома
В ядре клетки диаметром в тысячные доли миллиметра упакована ДНК человека, которая в развёрнутом виде имеет длину два метра. ДНК плотно уложена, что позволяет линейно удалённым областям ДНК вступать в контакт. Именно это физическое сближение активирует и деактивирует гены.
«Мы начинаем понимать, как эта трёхмерная организация влияет на активность генов», — отмечает Кортес.
Эстрогены, активация генов и суперспирализация ДНК
Эстрогены действуют как химические сигналы, изменяющие экспрессию сотен генов, связанных с репродукцией, метаболизмом, ростом, дифференцировкой и выживанием клеток.
Исследование показывает, что эта функция эстрогенов напрямую зависит от физических изменений в укладке ДНК, опосредованных ферментами топоизомеразами.
«Мы выяснили, что в присутствии эстрогенов топоизомеразы изменяют скрученность ДНК, контролируя активацию генов-мишеней», — объясняет Кортес.
Конкретно, топоизомеразы изменяют суперспирализацию ДНК — явление, при котором молекула скручивается сама на себя, подобно тому, как спонтанно скручивается провод стационарного телефона, чтобы снять физическое напряжение от скручивания.
Ферменты, регулирующие суперспирализацию для контроля экспрессии генов
«Изменения в суперспирализации, индуцированные топоизомеразами, влияют на трёхмерную организацию генома и, следовательно, на то, как различные регуляторные области соприкасаются друг с другом; эти контакты необходимы для активации генов, реагирующих на эстроген», — говорит исследователь.
«Мы показали, что то, как скручена ДНК, — это уровень регуляции экспрессии генов, который ранее оставался незамеченным. До сих пор считалось, что топоизомеразы просто снимают напряжение в ДНК; наша работа показывает, что, по крайней мере, в ответе на эстрогены происходит обратное: клетка активно генерирует и модулирует эти напряжения, чтобы способствовать контактам, стимулирующим активацию генов».
Связь с раком молочной железы
Многие виды рака молочной железы нуждаются в эстрогенах для роста, и стандартные методы лечения работают, блокируя этот гормональный сигнал. Ингибиторы топоизомераз, которые напрямую влияют на топологию ДНК, также используются при лечении различных опухолей, иногда в комбинации с гормональной терапией.
«Наши результаты показывают, что то, как скручена ДНК, напрямую влияет на то, как клетки реагируют на эстрогены. Это говорит о том, что гормональная сигнализация и топоизомеразы, традиционно считавшиеся независимыми терапевтическими мишенями, на самом деле функционально связаны. Это может помочь объяснить механизмы резистентности и способствовать разработке более персонализированных и эффективных терапий», — указывает Кортес.