Сама структура ДНК участвует в регуляции генома

Двухметровая молекула ДНК в каждой человеческой клетке постоянно распаковывается и упаковывается для экспрессии генетической информации. Когда гены должны быть доступны для транскрипции, двойная спираль ДНК раскручивается, и цепи разделяются. Этот процесс приводит к накоплению суперскручивания ДНК.

Исследование, проведенное Фелипе Кортесом (Испанский национальный онкологический исследовательский центр, CNIO) и Силвией Химено Гонсалес (Университет Севильи, CABIMER), показывает, что суперскручивание ДНК участвует в регуляции экспрессии генов, а не является лишь побочным повреждением, как считалось ранее. Результаты опубликованы в Cell Reports.

"Наши результаты помогают понять, что суперскручивание ДНК — важный фактор контроля экспрессии генов, а не просто проблема метаболизма ДНК", — говорит Кортес.

Этот тип регуляции происходит в основном в специфических генах, которые массово активируются (в сотни раз) за несколько минут в ответ на различные стимулы: клеточный стресс, сигналы деления, гормоны или нейрональную активацию.

TOP2A и контроль экспрессии генов немедленного раннего ответа

Топоизомеразы — это белки, снимающие топологическое напряжение ДНК, удаляя как положительное, так и отрицательное суперскручивание.

Авторы исследования показывают, что топоизомераза TOP2A снимает отрицательное суперскручивание в промоторах генов, что увеличивает число витков ДНК в этих областях. Это создает препятствие для раскручивания спирали, мешая продвижению РНК-полимеразы и удерживая ген в "готовом" состоянии для быстрой активации.

"Топоизомеразы считаются облегчающими активацию генов, но наше исследование показывает, что TOP2A в промоторных областях генов (например, c-FOS) заглушает их, создавая топологический контекст для быстрой активации в ответ на стимулы", — объясняет Кортес.

Авторы указывают на возможность того, что суперскрученная ДНК может иметь и другие функции, например, облегчать трехмерную конфигурацию генома для взаимодействия регуляторных факторов.

Суперскручивание как механизм регуляции может быть особенно важно для фундаментальных биологических процессов, требующих значительной перестройки программ экспрессии генов: дифференцировки или репрограммирования клеток, а также опухолевой трансформации и прогрессии.

"Наша работа открывает путь для использования ингибиторов топоизомераз в качестве модуляторов этих процессов и даже в качестве терапии рака", — добавляет Кортес.