Дефекты в организации эпителиальной ткани — вопрос жизни и смерти

Ученые из Института механобиологии (MBI) Национального университета Сингапура обнаружили основной механизм, управляющий экструзией (выталкиванием) умирающих клеток из монослоев эпителия. Работа опубликована в журнале Nature 13 апреля 2017 года.

Неправильное выравнивание клеток предсказывает их гибель и удаление из ткани

Удаление клеток из ткани происходит регулярно. Удаляются не только поврежденные или умирающие клетки, но и сам процесс экструзии может предотвращать перенаселенность участков ткани. Это особенно важно как в процессе развития, когда формируются ткани и органы, так и при таких заболеваниях, как рак, когда опухоли растут бесконтрольно. Несмотря на важность экструзии для развития, старения и её патологическую роль в прогрессировании рака, сигналы, помечающие клетку на удаление, были плохо изучены.

Изучая однослойные культуры эпителиальных клеток, ученые из MBI, Института Жака Моно (CNRS, Университет Париж Дидро) в сотрудничестве с исследователями из Оксфордского университета и Института Кюри обнаружили, что ключевым фактором, запускающим гибель и удаление клетки, является физическое расположение клеток в окружающем слое. В частности, появление дефектов в клеточных паттернах эпителиальных слоев способствует гибели клеток и их элиминации из ткани.

В природе существует множество примеров упорядоченного выравнивания молекул или клеток. Колонии бактерий, молекулы жиров и даже внутренние компоненты клетки — лишь некоторые из них. Еще один известный пример — жидкие кристаллы, состояние вещества между твердым телом и жидкостью, которое может состоять из молекул вытянутой формы. При определенных условиях эти молекулы могут выравниваться вдоль предпочтительной ориентации под воздействием электрических, магнитных полей или температуры. Это явление хорошо известно, поскольку используется в технологиях, таких как жидкокристаллические дисплеи (LCD). В этом случае оптические свойства жидких кристаллов определяются их ориентацией. Сдвиги в выравнивании определяют то, что мы видим на экране. Как и в любом кристалле, в жидких кристаллах не существует идеального расположения, и в их структуре возникают дефекты, которые сильно меняют их физические свойства. Отправной точкой этого исследования было показать, как поведение клеточного пласта аналогично жидким кристаллам.

Аспирант Туан Бенг Со, профессор Чви Тек Лим (MBI) и профессор Бенуа Ладу (Институт Жака Моно, CNRS и MBI) в сотрудничестве с доктором Амином Дустмохаммади и профессором Джулией М. Йоменс (Оксфорд), профессором Филиппом Марком (Институт Кюри) и доцентом Юске Тояма (MBI) обнаружили, что подобно жидким кристаллам в мониторе, эпителиальные клетки располагаются параллельно друг другу, их «длинные» стороны ориентированы в одном направлении. По аналогии они также наблюдали возникновение «топологических дефектов», которые заставляли клетки переориентироваться, образуя структуру, напоминающую комету. В этом случае клетки в «голове» кометы переориентировались перпендикулярно клеткам, составляющим «хвост». Некоторые клетки поворачивались до 90 градусов. В ЖК-дисплее такое перестроение молекул лишь меняет оптические свойства материала. Однако в эпителиальном пласте такие изменения паттерна могут означать жизнь или смерть для вовлеченных клеток. Примечательно, что именно после этой переориентации клетки вблизи «головы кометы» умирали и удалялись из окружающей ткани.

Чтобы глубже изучить связь между гибелью клеток и топологическими дефектами, ученые исследовали силы, возникающие в этих областях неправильного выравнивания. Они обнаружили, что сила сжатия концентрируется в голове паттерна-кометы. Эта сила возникала за час до экструзии клетки и была достаточной, чтобы запустить гибель клеток в топологических дефектах. Поскольку клетки соединены друг с другом белковыми кабелями и адгезионными структурами, любое движение клетки вызывает распространение напряжения на её соседей. Неправильное выравнивание клеток вызывает значительный изгиб, что приводит к высоким компрессионным напряжениям в этих областях. Эти напряжения достаточны для запуска апоптоза и экструзии соседней клетки.

Тканевая инженерия и регенеративная медицина требуют от ученых точного контроля роста клеток и развития тканей в лаборатории. Результаты этой работы имеют фундаментальное значение для достижения такого контроля. Исследователям удалось контролировать выравнивание клеток, создавая в областях их роста формы, имитирующие топологические дефекты, связанные с гибелью и экструзией. Это позволило им точно определять, где в клеточном пласте произойдет экструзия. Эти открытия представляют собой значительный шаг вперед в понимании того, как физическое микроокружение влияет на развитие тканей, и предлагают новые подходы для контроля, анализа и изучения роста и гибели клеток.