Биологи обнаружили триггер для экструзии клеток

Организмы избавляются от ненужных клеток, в том числе, через процесс экструзии — клетки "выдавливаются" из слоя ткани, не нарушая оставшийся клеточный слой. Ученые MIT обнаружили, что этот процесс запускается, когда клетки не могут реплицировать свою ДНК во время деления.

Механизм, открытый в C. elegans

Исследование началось с изучения нематоды C. elegans. Ранее было показано, что если черви генетически модифицированы так, что не могут устранять клетки с помощью апоптоза (запрограммированной гибели), то некоторые из этих клеток вместо этого удаляются путем экструзии.

• Масштабный скрининг более 11 000 генов C. elegans выявил, что многие гены, необходимые для запуска экструзии, вовлечены в клеточный цикл, особенно на этапах его инициации и репликации ДНК.
• Клетки, которые в итоге подвергаются экструзии, входят в клеточный цикл и начинают копировать ДНК, но "застревают" на этой фазе.
• Чаще всего экструзии подвергаются необычно мелкие клетки, образующиеся при неравном делении. Если вмешаться в гены, контролирующие этот процесс, и сделать дочерние клетки одинакового размера, то клетки, которые в норме были бы выдавлены, успешно завершают цикл и не экструдируются.
• Причина сбоя — нехватка ресурсов (белков и "строительных блоков" для ДНК) для завершения репликации. Среди ключевых белков — недостаток фермента LRR-1. При остановке репликации ДНК белки, отвечающие за обнаружение стресса репликации, останавливают деление, инактивируя белок CDK1. Поскольку CDK1 также контролирует клеточную адгезию, его выключение приводит к потере "липкости" клеток и их отслоению (экструзии).

Связь с млекопитающими и роль в защите от рака

Совместно с учеными из King's College London исследователи проверили механизм на клетках млекопитающих (культура клеток почки собаки).

• Индукция стресса репликации ДНК химическим веществом гидроксимочевиной увеличила скорость экструзии в 4 раза.
• Выдавленные клетки также проходили в фазу репликации ДНК перед экструзией.
• В клетках млекопитающих в инициации экструзии клеток, испытывающих стресс репликации, участвует известный супрессор опухолей p53.

Это указывает на то, что экструзия может быть механизмом подавления опухолей, позволяющим устранять предраковые или раковые клетки, которые часто испытывают стресс репликации.

Эволюционная гипотеза

Учитывая, что экструзия клеток наблюдается у животных от губок до млекопитающих, исследователи предполагают, что это могла быть ранняя, примитивная форма устранения клеток, которая позже была дополнена более специализированным апоптозом. Этот механизм зависит только от сбоя в базовом клеточном цикле и не требует сложной специализированной машинерии.